Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia małych dawek cytarabiny lub azacytydyny z wenetoklaksem i kwizartynibem u pacjentów z nowo rozpoznaną AML w wieku co najmniej 60 lat

Kryteria przyjęcia:

1. Nowo zdiagnozowana AML.
2. Rozpoznanie morfologiczne AML (kryteria WHO 2008).

3. Pacjenta należy uznać za niekwalifikującego się do standardowego schematu indukcji cytarabiną i antracyklinami ze względu na wiek lub choroby współistniejące określone na podstawie następujących kryteriów: 3.1. ≥ 71 lat; 3.2. ≥ 60 do 70 lat z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących:

   • Stan wydajności ECOG 2 lub 3;
   • Przebyta CHF wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa ≤ 55% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa;
   • DLCO ≤ 65% lub FEV1 ≤ 65% lub istotna przewlekła obturacyjna choroba płuc w wywiadzie;
   • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min do < 50 ml/min
   • Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej, SGPT lub SGOT > 1,5 do ≤ 3,0 × GGN
   • Nieaktywna/kontrolowana wcześniejsza choroba nowotworowa
   • Wszelkie inne choroby współistniejące lub stan chorobowy pacjenta, które lekarz uzna za niezgodne z intensywną chemioterapią, muszą zostać zweryfikowane i zatwierdzone przez koordynatorów badania przed włączeniem do badania (np. wcześniejsze MDS lub MPS, cytogenetyka wysokiego ryzyka)
4. Stan sprawności ECOG ≤ 3.
5. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę, od pierwszego dnia badania do co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, na praktykowanie antykoncepcji określonej w protokole (patrz część 0).
6. Kobiety muszą być po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym LUB trwale chirurgiczne bezpłodne (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) LUB Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na praktykowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody jednoczesnego stosowania antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatywy damskiej i męskiej nie należy używać razem) lub Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik wykonanego testu ciążowego oraz nie mogą być w okresie laktacji i karmienia piersią.
7. Uczestnik musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Niezależną Komisję ds. opieka.

Kryteria wyłączenia:

1. Wiek <60 lat.
2. Diagnostyka genetyczna ostrej białaczki promielocytowej.
3. leczonych (z wyłączeniem operacji lub terapii hormonalnej) z powodu innego nowotworu złośliwego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub wcześniej zdiagnozowanego innego nowotworu złośliwego i u których występują jakiekolwiek objawy choroby, które mogą zagrozić realizacji schematu leczenia badanego.
4. Obecność jakiejkolwiek ciężkiej choroby psychicznej lub stanu fizycznego, który według kryteriów lekarza jest przeciwwskazaniem do włączenia pacjenta do badania klinicznego.
5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2,5 mg/dl lub klirens kreatyniny < 30 ml/min (chyba że jest to związane z aktywnością AML).
6. Bilirubina, SGPT lub SGOT > 3-krotność górnej granicy normy (chyba że jest to związane z aktywnością AML).
7. WBC > 50 x 109/l. Przed rozpoczęciem terapii pacjent powinien mieć liczbę białych krwinek <50 × 109/l. Pacjenci poddani cytoredukcji za pomocą leukaferezy lub hydroksymocznika mogą zostać włączeni do badania, jeśli spełniają kryteria kwalifikacji przed rozpoczęciem leczenia.
8. Przeciwwskazania do Quizartinibu lub Venetoklaksu.
9. Historia znanej białaczki OUN, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego dodatniego dla blastów AML.
10. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni przed randomizacją (w ciągu 2 tygodni w przypadku eksperymentalnej lub zatwierdzonej immunoterapii) lub obecnie uczestniczące w innych procedurach badawczych
11. Wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami FLT3-ITD lub BCL-2.

12. Znana niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym którakolwiek z poniższych:

    1. Bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę, chyba że pacjent ma rozrusznik serca;
    2. odstęp QTcF >450 ms;
    3. Rozpoznanie lub podejrzenie zespołu wydłużonego QT (w tym występowanie zespołu wydłużonego QT w rodzinie);
    4. Skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg;
    5. historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes);
    6. Historia bloku serca drugiego (Mobitz II) lub trzeciego stopnia (pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mieli historii omdleń lub istotnych klinicznie arytmii podczas używania rozrusznika serca);
    7. Historia niekontrolowanej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    8. Historia niewydolności serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association;
    9. Znana historia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≤45% lub mniej niż instytucjonalna dolna granica normy;
    10. Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa;
13. Wcześniejsze leczenie AML (z wyjątkiem hydroksymocznika).
14. Pacjent włączany do kohorty ze zwiększaniem dawki nie mógł otrzymać znanego silnego lub umiarkowanego induktora lub inhibitora cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką quizartinibu lub wenetoklaksu. Pacjent włączany do kohorty rozszerzającej bezpieczeństwo nie mógł otrzymać znanego silnego lub umiarkowanego induktora lub silnego inhibitora CYP3A w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką quizartinibu lub wenetoklaksu.
15. Uczestnik nie może spożywać grejpfrutów, produktów grejpfrutowych, pomarańczy Seville (w tym pomarańczy Seville zawierających marmoladę) ani gwiaździstych owoców w ciągu 3 dni przed przewidywaną pierwszą dawką Venetoclax i musi wyrazić zgodę na niespożywanie ostatniej dawki Venetoclax.
16. Aktywna ostra lub przewlekła ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa, która nie jest dobrze kontrolowana przez leczenie przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne lub przeciwwirusowe według uznania lekarza;
17. Znana czynna, istotna klinicznie choroba wątroby (np. czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub czynne zapalenie wątroby typu C)
18. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
19. Historia nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą w Quizartinib, Venetoklaks lub inny badany lek.
20. Pacjenci z FLT3-ITD bez mutacji zostaną uznani za niekwalifikujących się podczas randomizowanej fazy II po randomizacji 48 pacjentów z FLT3-ITD bez mutacji.