Klinisk studie for å vurdere sikkerheten og tolerabiliteten av kombinasjonen av lavdose Cytarabin eller Azacitidine Plus Venetoclax og Quizartinib hos nylig diagnostiserte AML-pasienter på lik eller eldre enn 60 år

Inklusjonskriterier:

1. Nydiagnostisert AML.
2. Morfologisk diagnose av AML (WHO-kriterier 2008).

3. Pasienten må vurderes som ikke kvalifisert for behandling med et standard cytarabin- og antracyklin-induksjonsregime på grunn av alder eller komorbiditeter definert av følgende kriterier: 3.1. ≥ 71 år gammel; 3.2. ≥ 60 til 70 år med minst én av følgende komorbiditeter:

   • ECOG ytelsesstatus på 2 eller 3;
   • Hjertehistorie med CHF som krever behandling eller ejeksjonsfraksjon ≤ 55 % eller kronisk stabil angina;
   • DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 % eller betydelig historie med kronisk lungeobstruktiv;
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min til < 50 ml/min
   • Moderat nedsatt leverfunksjon med total bilirubin, SGPT eller SGOT > 1,5 til ≤ 3,0 × ULN
   • Ikke aktiv/kontrollert tidligere neoplastisk sykdom
   • Enhver annen pasients komorbiditet eller sykdomstilstand som legen vurderer å være uforenlig med intensiv kjemoterapi, må gjennomgås og godkjennes av prøvekoordinatorene før studieregistrering (f.eks. tidligere MDS eller MPS, høyrisiko cytogenetikk)
4. ECOG-ytelsesstatus ≤ 3.
5. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive, må gå med på, fra studiedag 1 til og med minst 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, å praktisere den protokollspesifiserte prevensjonen (se avsnitt 0).
6. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være postmenopausale i minst 1 år før screening ELLER permanent kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi) ELLER kvinner i fertil alder (WOCBP) må samtykke i å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode av prevensjon, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinens, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negative resultater for utført graviditetstest og må ikke være ammende og ammende.
7. Forsøkspersonen må frivillig signere og datere et informert samtykke, godkjent av en uavhengig etisk komité (IEC) før oppstart av noen screening- eller studiespesifikke prosedyrer, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling. omsorg.

Ekskluderingskriterier:

1. Alder <60 år.
2. Genetisk diagnose av akutt promyelocytisk leukemi.
3. Behandlet (unntatt kirurgi eller hormonbehandling) for en annen malignitet innen 6 måneder før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på sykdom som kan kompromittere administreringen av undersøkelsesbehandlingsplanen.
4. Tilstedeværelse av enhver alvorlig psykiatrisk sykdom eller fysisk tilstand som, i henhold til legens kriterier, kontraindiserer inkludering av pasienten i den kliniske studien.
5. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL eller kreatininclearance < 30 ml/min (med mindre det kan tilskrives AML-aktivitet).
6. Bilirubin, SGPT eller SGOT > 3 ganger øvre normalgrense (med mindre det kan tilskrives AML-aktivitet).
7. WBC> 50 x 109/L. Pasienten bør ha antall hvite blodlegemer <50 × 109/L før behandlingen starter. Pasienter som er cytoredusert med leukaferese eller med hydroksyurea kan bli registrert hvis de oppfyller kvalifikasjonskriteriene før behandlingsstart.
8. Kontraindikasjoner for Quizartinib eller Venetoclax.
9. Anamnese med kjent CNS-leukemi, inkludert cerebrospinalvæske som er positiv for AML-blaster.
10. Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 30 dager før randomisering (innen 2 uker for undersøkelser eller godkjent immunterapi) eller for øyeblikket deltakelse i andre undersøkelsesprosedyrer
11. Tidligere behandling med andre FLT3-ITD- eller BCL-2-hemmere.

12. Kjent ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

    1. Bradykardi på mindre enn 50 slag per minutt, med mindre personen har en pacemaker;
    2. QTcF-intervall >450 msek;
    3. Diagnose av eller mistanke om langt QT-syndrom (inkludert familiehistorie med langt QT-syndrom);
    4. Systolisk blodtrykk ≥180 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥110 mmHg;
    5. Anamnese med klinisk relevante ventrikkelarytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes);
    6. Anamnese med andre (Mobitz II) eller tredje grads hjerteblokk (pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren);
    7. Anamnese med ukontrollert angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
    8. Historie om hjertesvikt i New York Heart Association klasse 3 eller 4;
    9. Kjent historie med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤45 % eller mindre enn den institusjonelle nedre normalgrensen;
    10. Komplett venstre grenblokk;
13. Tidligere behandling for AML (unntatt hydroxiurea).
14. Person som melder seg inn i en doseeskaleringskohort må ikke ha fått en kjent sterk eller moderat induktor eller hemmer av cytokrom P450 (CYP) 3A innen 7 dager før den første Quizartinib- eller Venetoclax-dosen. Person som melder seg inn i en sikkerhetsekspansjonskohort må ikke ha fått en kjent sterk eller moderat induktor eller sterk hemmer av CYP3A innen 7 dager før den første Quizartinib- eller Venetoclax-dosen.
15. Forsøkspersonen må ikke ha spist grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmeladeholdige Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt innen 3 dager før forventet første dose Venetoclax og må samtykke til ikke å konsumere gjennom den siste dosen Venetoclax.
16. Aktiv akutt eller kronisk systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon som ikke kontrolleres godt av soppdrepende, antibakteriell eller antiviral terapi etter legens skjønn;
17. Kjent aktiv klinisk relevant leversykdom (f.eks. aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C)
18. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
19. Anamnese med overfølsomhet overfor noen hjelpestoffer i Quizartinib, Venetoclax eller andre studiemedisiner.
20. Ikke-muterte FLT3-ITD-individer vil bli vurdert som ikke-kvalifiserte under den randomiserte fase II etter at 48 ikke-muterte FLT3-ITD-individer er blitt randomisert.