Studio clinico per valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di citarabina a basso dosaggio o azacitidina più Venetoclax e quizartinib in pazienti con LMA di nuova diagnosi di età pari o superiore a 60 anni

Criterio di inclusione:

1. AML di nuova diagnosi.
2. Diagnosi morfologica di LMA (criteri OMS 2008).

3. Il paziente deve essere considerato non idoneo al trattamento con un regime di induzione standard con citarabina e antracicline a causa dell'età o delle comorbilità definite dai seguenti criteri: 3.1. ≥ 71 anni di età; 3.2. ≥ 60-70 anni di età con almeno una delle seguenti comorbilità:

   • ECOG Performance Status di 2 o 3;
   • Storia cardiaca di CHF che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 55% o angina cronica stabile;
   • DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65% o anamnesi significativa di ostruzione polmonare cronica;
   • Clearance della creatinina da ≥ 30 ml/min a < 50 ml/min
   • Compromissione epatica moderata con bilirubina totale, SGPT o SGOT da > 1,5 a ≤ 3,0 × ULN
   • Malattia neoplastica pregressa non attiva/controllata
   • Qualsiasi altra comorbidità o condizione patologica del paziente che il medico ritenga incompatibile con la chemioterapia intensiva deve essere esaminata e approvata dai coordinatori dello studio prima dell'arruolamento nello studio (ad es. MDS o MPS precedenti, citogenetica ad alto rischio)
4. Performance status ECOG ≤ 3.
5. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono accettare, dal Giorno 1 dello studio fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, di praticare la contraccezione specificata dal protocollo (vedere Sezione 0).
6. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno prima dello screening OPPURE sterili chirurgicamente in modo permanente (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia) OPPURE Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera) di contraccezione, allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o accettare di praticare la vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza eseguito e non devono essere in allattamento e allattamento.
7. Il soggetto deve volontariamente firmare e datare un consenso informato, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC) prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedura specifica dello studio, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare future cure mediche cura.

Criteri di esclusione:

1. Età <60 anni.
2. Diagnosi genetica della leucemia promielocitica acuta.
3. - Trattati (esclusi interventi chirurgici o terapia ormonale) per un altro tumore maligno entro 6 mesi prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticati con un altro tumore maligno e presentano qualsiasi evidenza di malattia che possa compromettere la somministrazione del programma di trattamento sperimentale.
4. Presenza di qualsiasi grave malattia psichiatrica o condizione fisica che, secondo i criteri del medico, controindica l'inclusione del paziente nella sperimentazione clinica.
5. Creatinina sierica ≥ 2,5 mg/dL o clearance della creatinina < 30 mL/min (a meno che non sia attribuibile all'attività della leucemia mieloide acuta).
6. Bilirubina, SGPT o SGOT > 3 volte il limite normale superiore (a meno che non sia attribuibile ad attività AML).
7. WBC> 50 x 109/L. Il soggetto deve avere una conta dei globuli bianchi <50 × 109/L prima di iniziare la terapia. I pazienti citoridotti con leucaferesi o con idrossiurea possono essere arruolati se soddisfano i criteri di ammissibilità prima di iniziare la terapia.
8. Controindicazioni per Quizartinib o Venetoclax.
9. Storia di leucemia del sistema nervoso centrale nota, incluso liquido cerebrospinale positivo per blasti di AML.
10. Precedente trattamento con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della randomizzazione (entro 2 settimane per l'immunoterapia sperimentale o approvata) o che attualmente partecipa ad altre procedure sperimentali
11. Trattamento precedente con altri inibitori FLT3-ITD o BCL-2.

12. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa nota, inclusa una delle seguenti:

    1. Bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto, a meno che il soggetto non sia portatore di pacemaker;
    2. intervallo QTcF >450 msec;
    3. Diagnosi o sospetto di sindrome del QT lungo (inclusa storia familiare di sindrome del QT lungo);
    4. Pressione arteriosa sistolica ≥180 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥110 mmHg;
    5. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti (p. es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta);
    6. Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o terzo grado (i soggetti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker);
    7. Storia di angina pectoris incontrollata o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening;
    8. Storia di insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 della New York Heart Association;
    9. Storia nota di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% o inferiore al limite inferiore istituzionale del normale;
    10. Blocco di branca sinistro completo;
13. Terapia precedente per AML (eccetto idrossiurea).
14. I soggetti arruolati in una coorte di aumento della dose non devono aver ricevuto un induttore o inibitore noto forte o moderato del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di Quizartinib o Venetoclax. Il soggetto che si iscrive a una coorte di espansione della sicurezza non deve aver ricevuto un induttore forte o moderato noto o un forte inibitore del CYP3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di Quizartinib o Venetoclax.
15. Il soggetto non deve aver consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (comprese le arance di Siviglia contenenti marmellata) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose prevista di Venetoclax e deve acconsentire a non consumare fino all'ultima dose di Venetoclax.
16. Infezione fungina, batterica o virale sistemica acuta o cronica attiva non ben controllata da terapia antimicotica, antibatterica o antivirale a discrezione del medico;
17. Malattia epatica attiva clinicamente rilevante nota (p. es., epatite B attiva o epatite C attiva)
18. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Storia di ipersensibilità a qualsiasi eccipiente nel Quizartinib, Venetoclax o altro farmaco in studio.
20. I soggetti FLT3-ITD non mutati saranno considerati non idonei durante la Fase II randomizzata dopo che 48 soggetti FLT3-ITD non mutati saranno stati randomizzati.