新たに診断された 60 歳以上の AML 患者における低用量シタラビンまたはアザシチジンとベネトクラクスおよびキザルチニブの併用の安全性と忍容性を評価するための臨床試験

包含基準:

1. 新たに診断されたAML。
2. AMLの形態学的診断（WHO基準2008）。

3. -患者は、年齢または以下の基準によって定義される併存疾患のために、標準的なシタラビンおよびアントラサイクリン導入レジメンによる治療に不適格であると見なされなければなりません: 3.1. 71歳以上; 3.2. 60～70歳以上で、以下の併存疾患の少なくとも1つがある：

   • 2または3のECOGパフォーマンスステータス;
   • -治療または駆出率≤55％または慢性安定狭心症を必要とするCHFの心臓病歴;
   • -DLCO ≤ 65% または FEV1 ≤ 65% または慢性肺閉塞症の重大な病歴;
   • クレアチニンクリアランス≧30mL/分～＜50mL/分
   • -総ビリルビン、SGPTまたはSGOTを伴う中等度の肝障害> 1.5から≤3.0×ULN
   • 非アクティブ/制御された以前の腫瘍性疾患
   • -医師が集中化学療法と両立しないと判断した他の患者の併存疾患または疾患状態は、研究登録前に試験コーディネーターによってレビューおよび承認されなければなりません（例：以前のMDSまたはMPS、高リスクの細胞遺伝学）
4. -ECOGパフォーマンスステータス≤3。
5. 性的に活発な男性被験者は、治験 1 日目から治験薬の最終投与後少なくとも 120 日後まで、プロトコールで指定された避妊を実践することに同意する必要があります（セクション 0 を参照）。
6. -女性の被験者は、スクリーニング前に少なくとも1年間閉経後、または永久に外科的無菌（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術または子宮摘出術）のいずれかでなければなりません または 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、1つの非常に効果的な方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を実践することに同意する必要があります同時に、インフォームド コンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後 4 か月までの避妊 (女性と男性のコンドームを一緒に使用しないでください)、または 真の禁欲を実践することに同意します。被験者の好みの通常のライフスタイルで。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法] 離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません)。 出産の可能性のある女性被験者は、実行された妊娠検査の結果が陰性である必要があり、授乳中および授乳中であってはなりません。
7. 被験者は、スクリーニングの開始前に独立倫理委員会（IEC）によって承認されたインフォームドコンセントに自発的に署名し、日付を記入する必要があります。お手入れ。

除外基準:

1. 年齢 <60 歳。
2. 急性前骨髄球性白血病の遺伝子診断。
3. -無作為化前の6か月以内に別の悪性腫瘍の治療（手術またはホルモン療法を除く）、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、治験治療スケジュールの管理を危うくする可能性のある疾患の証拠がある。
4. -医師の基準によると、患者を臨床試験に含めることを禁忌とする重度の精神疾患または身体的状態の存在。
5. -血清クレアチニン≧2.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス<30mL/分（AML活動に起因する場合を除く）。
6. ビリルビン、SGPTまたはSGOTが正常上限の3倍以上（AML活動に起因する場合を除く）。
7. 白血球＞50×109/L。 -被験者は、治療を開始する前に白血球数が50×109 / L未満であるべきです。 白血球アフェレーシスまたはヒドロキシ尿素による細胞減少を受けた患者は、治療開始前に適格基準を満たしていれば、登録することができます。
8. キザルチニブまたはベネトクラクスの禁忌。
9. -AML芽球陽性の脳脊髄液を含む、既知のCNS白血病の病歴。
10. -無作為化前30日以内の治験薬またはデバイスによる以前の治療（治験または承認された免疫療法の場合は2週間以内）または現在他の治験手順に参加している
11. -他のFLT3-ITDまたはBCL-2阻害剤による以前の治療。

12. -次のいずれかを含む、既知の制御されていないまたは重大な心血管疾患：

    1. -被験者がペースメーカーを持っていない限り、毎分50拍未満の徐脈;
    2. QTcF 間隔 >450 ミリ秒;
    3. -QT延長症候群の診断または疑い（QT延長症候群の家族歴を含む）;
    4. -収縮期血圧≥180 mmHgまたは拡張期血圧≥110 mmHg;
    5. -臨床的に関連する心室性不整脈の病歴（例、心室頻脈、心室細動、またはTorsade de Pointes）;
    6. -2度（Mobitz II）または3度の心ブロックの病歴（ペースメーカーを使用している被験者は、ペースメーカーの使用中に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合に適格です）;
    7. -制御されていない狭心症または心筋梗塞の病歴 スクリーニング前の6か月以内;
    8. -ニューヨーク心臓協会のクラス3または4の心不全の病歴;
    9. -左心室駆出率（LVEF）の既知の病歴が≤45％または制度上の正常下限未満。
    10. 左脚ブロックを完成させます。
13. -AMLの以前の治療（ヒドロキシウレアを除く）。
14. 用量漸増コホートに登録する被験者は、最初のキザルチニブまたはベネトクラクスの投与前7日以内に、既知の強力または中等度のシトクロムP450（CYP）3Aの誘導剤または阻害剤を投与されてはなりません。 -安全性拡大コホートに登録する被験者は、最初のキザルチニブまたはベネトクラクスの投与前7日以内に、CYP3Aの既知の強力または中程度の誘導剤または強力な阻害剤を投与されてはなりません。
15. 被験者は、予想されるベネトクラクスの初回投与前3日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（マーマレードを含むセビリアオレンジを含む）、またはスターフルーツを消費してはならず、ベネトクラクスの最終投与まで消費しないことに同意する必要があります。
16. -アクティブな急性または慢性の全身性真菌、細菌、またはウイルス感染は、医師の裁量による抗真菌、抗菌または抗ウイルス療法によって十分に制御されていません。
17. -既知の活動性臨床的に関連する肝疾患（例、活動性B型肝炎、または活動性C型肝炎）
18. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴。
19. -キザルチニブ、ベネトクラックスまたはその他の治験薬の賦形剤に対する過敏症の病歴。
20. 非変異 FLT3-ITD 被験者は、48 人の非変異 FLT3-ITD 被験者が無作為化された後、無作為化フェーズ II で不適格と見なされます。