Kliininen tutkimus pieniannoksisen sytarabiinin tai Azacitidine Plus Venetoclaxin ja Quizartinibin yhdistelmän turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi äskettäin diagnosoiduilla AML-potilailla, jotka ovat vähintään 60-vuotiaita

Sisällyttämiskriteerit:

1. Äskettäin diagnosoitu AML.
2. AML:n morfologinen diagnoosi (WHO:n kriteerit 2008).

3. Potilaan on katsottava olevan kelpaamaton hoitoon tavanomaisella sytarabiinin ja antrasykliinin induktio-ohjelmalla iän tai seuraavien kriteerien perusteella määriteltyjen muiden sairauksien vuoksi: 3.1. ≥ 71 vuoden ikä; 3.2. ≥ 60–70-vuotiaat, joilla on vähintään yksi seuraavista samanaikaisista sairauksista:

   • ECOG-suorituskykytila ​​2 tai 3;
   • Sydämen anamneesissa hoitoa vaativa CHF tai ejektiofraktio ≤ 55 % tai krooninen stabiili angina;
   • DLCO ≤ 65 % tai FEV1 ≤ 65 % tai merkittävä krooninen keuhkoahtauma;
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min - < 50 ml/min
   • Keskivaikea maksan vajaatoiminta, jossa kokonaisbilirubiini, SGPT tai SGOT > 1,5 - ≤ 3,0 × ULN
   • Ei-aktiivinen/kontrolloitu aikaisempi neoplastinen sairaus
   • Tutkimuskoordinaattorien on tarkistettava ja hyväksyttävä kaikki muun potilaan komorbiditeetti tai sairaustila, jonka lääkäri katsoo olevan yhteensopimaton intensiivisen kemoterapian kanssa (esim. aiempi MDS tai MPS, korkean riskin sytogenetiikka)
4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 3.
5. Miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava tutkimuspäivästä 1 aina vähintään 120 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen käyttämään protokollan mukaista ehkäisyä (katso kohta 0).
6. Naispuolisten on oltava joko postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ajan ennen seulontaa TAI pysyvästi kirurgisesti steriileinä (kahdenvälinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto) TAI raskaana olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta menetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää. ehkäisyä samaan aikaan tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä) tai suostua harjoittamaan todellista pidättymistä, jos tämä on linjassa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen tulos raskaustestistä, eivätkä he saa imettää tai imettää.
7. Tutkittavan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumus, jonka riippumaton eettinen komitea (IEC) on hyväksynyt ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista, sillä tiedolla, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevia lääketieteellisiä toimenpiteitä. hoito.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ikä <60 vuotta.
2. Akuutin promyelosyyttisen leukemian geneettinen diagnoosi.
3. Hoidettu (pois lukien leikkaus tai hormonihoito) toisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista tai jolla on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä sairaudesta, joka voi vaarantaa tutkittavan hoito-ohjelman antamista.
4. Mikä tahansa vakava psykiatrinen sairaus tai fyysinen tila, joka lääkärin kriteerien mukaan on vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen.
5. Seerumin kreatiniini ≥ 2,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min (ellei se johdu AML-aktiivisuudesta).
6. Bilirubiini, SGPT tai SGOT > 3 kertaa normaalin yläraja (ellei se johdu AML-aktiivisuudesta).
7. WBC> 50 x 109/l. Potilaan valkosolujen määrän tulee olla <50 × 109/l ennen hoidon aloittamista. Leukafereesin tai hydroksiurean sytoreduktiopotilaat voidaan ottaa mukaan, jos he täyttävät kelpoisuusvaatimukset ennen hoidon aloittamista.
8. Quizartinibin tai Venetoclaxin vasta-aiheet.
9. Tunnettu keskushermoston leukemia, mukaan lukien aivo-selkäydinneste, joka on positiivinen AML-blasteille.
10. Aiempi hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä tai -laitteella 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista (2 viikon sisällä tutkittavasta tai hyväksytystä immunoterapiasta) tai osallistuminen parhaillaan muihin tutkimustoimenpiteisiin
11. Aikaisempi hoito muilla FLT3-ITD- tai BCL-2-estäjillä.

12. Tunnettu hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Bradykardia, jonka nopeus on alle 50 lyöntiä minuutissa, ellei tutkittavalla ole sydämentahdistinta;
    2. QTcF-väli > 450 ms;
    3. Pitkän QT-oireyhtymän diagnoosi tai epäily (mukaan lukien suvussa pitkä QT-oireyhtymä);
    4. Systolinen verenpaine ≥180 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥110 mmHg;
    5. Aiemmat kliinisesti merkitykselliset kammiorytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsade de Pointes);
    6. Toisen asteen (Mobitz II) tai kolmannen asteen sydänkatkos (potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana);
    7. Aiempi hallitsematon angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta;
    8. New York Heart Associationin historia Luokka 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta;
    9. Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 45 % tai vähemmän kuin normaalin laitoksen alaraja;
    10. Täydellinen vasemman nipun haaralohko;
13. Aiempi AML-hoito (paitsi hydroksiurea).
14. Annoskorotuskohorttiin ilmoittautuva koehenkilö ei saa olla saanut tunnettua voimakasta tai kohtalaista sytokromi P450 (CYP) 3A:n indusoijaa tai inhibiittoria 7 päivän aikana ennen ensimmäistä Quizartinib- tai Venetoclax-annosta. Turvallisuuslaajennuskohorttiin ilmoittautuva koehenkilö ei saa olla saanut tunnettua voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n indusoijaa tai inhibiittoria 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä Quizartinib- tai Venetoclax-annosta.
15. Koehenkilö ei saa olla syönyt greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladia sisältävät Sevillan appelsiinit) tai tähtihedelmiä 3 päivän kuluessa ennen odotettua ensimmäistä Venetoclax-annosta, ja hänen on suostuttava olemaan nauttimatta viimeiseen Venetoclax-annokseen asti.
16. Aktiivinen akuutti tai krooninen systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio, jota ei saada hyvin hallintaan antifungaalisella, antibakteerisella tai viruslääkkeellä lääkärin harkinnan mukaan;
17. Tunnettu aktiivinen kliinisesti merkittävä maksasairaus (esim. aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C)
18. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia.
19. Aiempi yliherkkyys Quizartinibin, Venetoclaxin tai muiden tutkimuslääkkeiden apuaineille.
20. Mutatoimattomien FLT3-ITD-potilaiden katsotaan kelpaamattomiksi satunnaistetun vaiheen II aikana sen jälkeen, kun 48 mutatoitumatonta FLT3-ITD-potilasta on satunnaistettu.