Klinická studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti kombinace nízkých dávek cytarabinu nebo azacitidinu plus venetoclax a quizartinibu u nově diagnostikovaných pacientů s AML ve věku rovném nebo starším 60 let

Kritéria pro zařazení:

1. Nově diagnostikovaná AML.
2. Morfologická diagnostika AML (kritéria WHO 2008).

3. Pacient musí být považován za nezpůsobilého k léčbě standardním indukčním režimem cytarabinem a antracykliny z důvodu věku nebo komorbidit definovaných podle následujících kritérií: 3.1. ≥ 71 let; 3.2. ≥ 60 až 70 let s alespoň jednou z následujících komorbidit:

   • Stav výkonu ECOG 2 nebo 3;
   • CHF v srdeční anamnéze vyžadující léčbu nebo ejekční frakci ≤ 55 % nebo chronickou stabilní anginu pectoris;
   • DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 % nebo signifikantní anamnéza chronické plicní obstrukce;
   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min až < 50 ml/min
   • Středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem, SGPT nebo SGOT > 1,5 až ≤ 3,0 × ULN
   • Neaktivní/kontrolované předchozí neoplastické onemocnění
   • Jakákoli jiná komorbidita nebo chorobný stav pacienta, které lékař posoudí jako neslučitelné s intenzivní chemoterapií, musí být před zařazením do studie přezkoumány a schváleny koordinátory hodnocení (např. předchozí MDS nebo MPS, vysoce riziková cytogenetika)
4. Stav výkonu ECOG ≤ 3.
5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí od 1. dne studie do alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku souhlasit s tím, že budou praktikovat protokolem specifikovanou antikoncepci (viz část 0).
6. Ženy musí být buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku před screeningem NEBO trvale chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie) NEBO Ženy v plodném věku (WOCBP) musí souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 další účinné (bariérové) metody antikoncepce, současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženský a mužský kondom by neměly být používány společně), nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledky těhotenského testu a nesmí být kojící a kojící.
7. Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byly dotčeny budoucí lékařské postupy. péče.

Kritéria vyloučení:

1. Věk <60 let.
2. Genetická diagnostika akutní promyelocytární leukémie.
3. Léčeni (s výjimkou chirurgického zákroku nebo hormonální terapie) pro jinou malignitu během 6 měsíců před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky onemocnění, které by mohly ohrozit podávání zkoumaného léčebného plánu.
4. Přítomnost jakéhokoli závažného psychiatrického onemocnění nebo fyzického stavu, který podle kritérií lékaře kontraindikuje zařazení pacienta do klinického hodnocení.
5. Sérový kreatinin ≥ 2,5 mg/dl nebo clearance kreatininu < 30 ml/min (pokud to nelze přičíst aktivitě AML).
6. Bilirubin, SGPT nebo SGOT > 3násobek horní normální hranice (pokud to nelze přičíst aktivitě AML).
7. WBC> 50 x 109/l. Před zahájením léčby by měl mít subjekt počet bílých krvinek <50 × 109/l. Pacienti s cytoredukcí leukaferézou nebo hydroxymočovinou mohou být zařazeni, pokud před zahájením léčby splňují kritéria vhodnosti.
8. Kontraindikace pro Quizartinib nebo Venetoclax.
9. Anamnéza známé leukémie CNS, včetně mozkomíšního moku pozitivního na blasty AML.
10. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem nebo zařízením během 30 dnů před Randomizací (do 2 týdnů u zkoumané nebo schválené imunoterapie) nebo v současné době účastí na jiných zkušebních postupech
11. Předchozí léčba jinými inhibitory FLT3-ITD nebo BCL-2.

12. Známé nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. Bradykardie nižší než 50 tepů za minutu, pokud subjekt nemá kardiostimulátor;
    2. interval QTcF >450 msec;
    3. Diagnóza nebo podezření na syndrom dlouhého QT intervalu (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT);
    4. Systolický krevní tlak ≥180 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg;
    5. Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes);
    6. Anamnéza srdeční blokády druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně (subjekty s kardiostimulátorem jsou způsobilé, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru);
    7. Anamnéza nekontrolované anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem;
    8. Anamnéza srdečního selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association;
    9. Známá anamnéza ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 45 % nebo méně než ústavní dolní hranice normálu;
    10. Dokončete blok levého svazku;
13. Předchozí léčba AML (kromě hydroxiurey).
14. Subjekt zařazený do kohorty s eskalací dávky nesmí dostat známý silný nebo středně silný induktor nebo inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou Quizartinibu nebo Venetoclaxu. Subjekt zařazený do bezpečnostní expanzní kohorty nesmí dostat známý silný nebo středně silný induktor nebo silný inhibitor CYP3A během 7 dnů před první dávkou Quizartinibu nebo Venetoclaxu.
15. Subjekt nesmí zkonzumovat grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně sevillských pomerančů obsahujících marmeládu) nebo hvězdicové ovoce během 3 dnů před očekávanou první dávkou Venetoclaxu a musí souhlasit s tím, že nebude konzumovat až do poslední dávky Venetoclaxu.
16. Aktivní akutní nebo chronická systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce, která není podle uvážení lékaře dobře kontrolována antifungální, antibakteriální nebo antivirovou terapií;
17. Známé aktivní klinicky relevantní onemocnění jater (např. aktivní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C)
18. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV).
19. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou látku v Quizartinibu, Venetoclaxu nebo jiných studovaných lécích.
20. Nezmutovaní jedinci FLT3-ITD budou považováni za nezpůsobilé během randomizované fáze II poté, co bylo randomizováno 48 nemutovaných jedinců FLT3-ITD.