Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von niedrig dosiertem Cytarabin oder Azacitidin plus Venetoclax und Quizartinib bei neu diagnostizierten AML-Patienten im Alter von mindestens 60 Jahren

Einschlusskriterien:

1. Neu diagnostizierte AML.
2. Morphologische Diagnose von AML (WHO-Kriterien 2008).

3. Der Patient muss aufgrund des Alters oder der durch die folgenden Kriterien definierten Komorbiditäten für eine Behandlung mit einem standardmäßigen Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionsschema als ungeeignet angesehen werden: 3.1. ≥ 71 Jahre alt; 3.2. ≥ 60 bis 70 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:

   • ECOG-Leistungsstatus von 2 oder 3;
   • Herzinsuffizienz mit behandlungsbedürftiger CHF oder Ejektionsfraktion ≤ 55 % oder chronisch stabile Angina pectoris;
   • DLCO ≤ 65 % oder FEV1 ≤ 65 % oder signifikante Vorgeschichte einer chronischen pulmonalen Obstruktion;
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min bis < 50 ml/min
   • Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin, SGPT oder SGOT > 1,5 bis ≤ 3,0 × ULN
   • Nicht aktive/kontrollierte vorangegangene neoplastische Erkrankung
   • Jede andere Komorbidität oder Erkrankung des Patienten, die der Arzt als unvereinbar mit einer intensiven Chemotherapie beurteilt, muss vor der Aufnahme in die Studie von den Studienkoordinatoren überprüft und genehmigt werden (z. B. früheres MDS oder MPS, Hochrisiko-Zytogenetik).
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 3.
5. Männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen ab Studientag 1 bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen, die im Protokoll angegebene Empfängnisverhütung zu praktizieren (siehe Abschnitt 0).
6. Weibliche Probanden müssen vor dem Screening mindestens 1 Jahr postmenopausal sein ODER dauerhaft chirurgisch steril sein (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) ODER Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich bereit erklären, 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Methode zu praktizieren Verhütung gleichzeitig ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder Zustimmung zu echter Abstinenz, wenn dies im Einklang steht mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen negative Ergebnisse für den durchgeführten Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen und stillen.
7. Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde, bevor ein Screening oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet zukünftiger medizinischer Verfahren widerrufen werden kann Pflege.

Ausschlusskriterien:

1. Alter <60 Jahre.
2. Genetische Diagnostik der akuten Promyelozytenleukämie.
3. Behandelt (ohne Operation oder Hormontherapie) für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und haben Anzeichen einer Erkrankung, die die Durchführung des Prüfbehandlungsplans beeinträchtigen könnten.
4. Vorhandensein einer schweren psychiatrischen Erkrankung oder eines körperlichen Zustands, der nach den Kriterien des Arztes gegen die Aufnahme des Patienten in die klinische Studie spricht.
5. Serum-Kreatinin ≥ 2,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (es sei denn, dies ist auf eine AML-Aktivität zurückzuführen).
6. Bilirubin, SGPT oder SGOT > 3-mal die obere Normalgrenze (es sei denn, es ist auf AML-Aktivität zurückzuführen).
7. Leukozyten > 50 x 109/l. Das Subjekt sollte vor Beginn der Therapie eine Anzahl weißer Blutkörperchen von <50 × 109/l haben. Patienten, die mit Leukapherese oder mit Hydroxyharnstoff zytoreduziert sind, können aufgenommen werden, wenn sie die Eignungskriterien vor Beginn der Therapie erfüllen.
8. Kontraindikationen für Quizartinib oder Venetoclax.
9. Vorgeschichte bekannter ZNS-Leukämie, einschließlich AML-Blasten-positiver Zerebrospinalflüssigkeit.
10. Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung (innerhalb von 2 Wochen für Prüfpräparate oder zugelassene Immuntherapien) oder derzeitige Teilnahme an anderen Prüfverfahren
11. Vorbehandlung mit anderen FLT3-ITD- oder BCL-2-Inhibitoren.

12. Bekannte unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    1. Bradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute, es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher;
    2. QTcF-Intervall > 450 ms;
    3. Diagnose oder Verdacht auf Long-QT-Syndrom (einschließlich Familienanamnese des Long-QT-Syndroms);
    4. Systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg;
    5. Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes);
    6. Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades (Probanden mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn sie keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien während der Verwendung des Herzschrittmachers in der Vorgeschichte hatten);
    7. Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
    8. Geschichte der New York Heart Association Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4;
    9. Bekannte Vorgeschichte einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % oder weniger als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts;
    10. Kompletter Linksschenkelblock;
13. Vorherige Therapie für AML (außer Hydroxiharnstoff).
14. Probanden, die in eine Dosiseskalationskohorte aufgenommen werden, dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Quizartinib- oder Venetoclax-Dosis keinen bekannten starken oder mäßigen Induktor oder Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A erhalten haben. Probanden, die in eine Sicherheitsexpansionskohorte aufgenommen werden, dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Quizartinib- oder Venetoclax-Dosis keinen bekannten starken oder mäßigen Induktor oder starken Inhibitor von CYP3A erhalten haben.
15. Der Proband darf innerhalb von 3 Tagen vor der erwarteten ersten Venetoclax-Dosis keine Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich marmeladenhaltiger Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte verzehrt haben und muss zustimmen, die letzte Venetoclax-Dosis nicht zu konsumieren.
16. Aktive akute oder chronische systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion, die nach Ermessen des Arztes nicht gut durch eine antimykotische, antibakterielle oder antivirale Therapie kontrolliert werden kann;
17. Bekannte aktive klinisch relevante Lebererkrankung (z. B. aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C)
18. Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe in Quizartinib, Venetoclax oder anderen Studienmedikationen.
20. Nicht mutierte FLT3-ITD-Patienten werden während der randomisierten Phase II als nicht förderfähig angesehen, nachdem 48 nicht mutierte FLT3-ITD-Patienten randomisiert wurden.