Klinische proef om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie van een lage dosis cytarabine of azacitidine plus venetoclax en quizartinib bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten van gelijk aan of ouder dan 60 jaar

Inclusiecriteria:

1. Nieuw gediagnosticeerde AML.
2. Morfologische diagnose van AML (WHO-criteria 2008).

3. De patiënt moet worden geacht niet in aanmerking te komen voor behandeling met een standaard inductieregime met cytarabine en anthracycline vanwege leeftijd of comorbiditeiten die worden gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria: 3.1. ≥ 71 jaar; 3.2. ≥ 60 tot 70 jaar met ten minste één van de volgende comorbiditeiten:

   • ECOG-prestatiestatus van 2 of 3;
   • Cardiale voorgeschiedenis van CHF waarvoor behandeling nodig is of ejectiefractie ≤ 55% of chronische stabiele angina pectoris;
   • DLCO ≤ 65% of FEV1 ≤ 65% of significante voorgeschiedenis van chronische longobstructie;
   • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min tot < 50 ml/min
   • Matige leverfunctiestoornis met totaal bilirubine, SGPT of SGOT > 1,5 tot ≤ 3,0 × ULN
   • Niet-actieve/gecontroleerde eerdere neoplastische ziekte
   • Elke andere comorbiditeit of ziektetoestand van de patiënt waarvan de arts oordeelt dat deze onverenigbaar is met intensieve chemotherapie, moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoekscoördinatoren vóór inschrijving in de studie (bijv. eerdere MDS of MPS, risicovolle cytogenetica).
4. ECOG-prestatiestatus ≤ 3.
5. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten vanaf Studiedag 1 tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ermee instemmen om de in het protocol gespecificeerde anticonceptie toe te passen (zie Sectie 0).
6. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening OF permanent chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie) OF Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière) methode toe te passen van anticonceptie, op hetzelfde moment, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt), of Akkoord gaan om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in lijn is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden). Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief resultaat hebben voor de uitgevoerde zwangerschapstest en mogen geen borstvoeding geven en borstvoeding geven.
7. De proefpersoon moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren, goedgekeurd door een Onafhankelijke Ethische Commissie (IEC) voorafgaand aan de start van een screening of studiespecifieke procedures, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Leeftijd <60 jaar.
2. Genetische diagnose van acute promyelocytische leukemie.
3. Behandeld (exclusief chirurgie of hormoontherapie) voor een andere maligniteit binnen 6 maanden vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs hebben van een ziekte die de toediening van het onderzoeksbehandelingsschema in gevaar kan brengen.
4. Aanwezigheid van een ernstige psychiatrische ziekte of lichamelijke aandoening die, volgens de criteria van de arts, een contra-indicatie vormt voor opname van de patiënt in de klinische proef.
5. Serumcreatinine ≥ 2,5 mg/dl of creatinineklaring < 30 ml/min (tenzij dit toe te schrijven is aan AML-activiteit).
6. Bilirubine, SGPT of SGOT > 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij het te wijten is aan AML-activiteit).
7. WBC > 50 x 109/L. De proefpersoon moet een aantal witte bloedcellen van <50 × 109/L hebben voordat met de therapie wordt begonnen. Patiënten die cytogereduceerd zijn met leukaferese of met hydroxyurea kunnen worden ingeschreven als ze voldoen aan de toelatingscriteria voordat ze met de therapie beginnen.
8. Contra-indicaties voor Quizartinib of Venetoclax.
9. Geschiedenis van bekende CZS-leukemie, inclusief cerebrospinale vloeistof positief voor AML-blasten.
10. Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie (binnen 2 weken voor experimentele of goedgekeurde immunotherapie) of momenteel deelnemen aan andere onderzoeksprocedures
11. Eerdere behandeling met andere FLT3-ITD- of BCL-2-remmers.

12. Bekende ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

    1. Bradycardie van minder dan 50 slagen per minuut, tenzij de patiënt een pacemaker heeft;
    2. QTcF-interval >450 msec;
    3. Diagnose van of vermoeden van lang-QT-syndroom (inclusief familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom);
    4. Systolische bloeddruk ≥180 mmHg of diastolische bloeddruk ≥110 mmHg;
    5. Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of Torsade de Pointes);
    6. Geschiedenis van tweedegraads (Mobitz II) of derdegraads hartblok (proefpersonen met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker);
    7. Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
    8. Geschiedenis van New York Heart Association Klasse 3 of 4 hartfalen;
    9. Bekende geschiedenis van linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤45% of minder dan de institutionele ondergrens van normaal;
    10. Compleet linker bundeltakblok;
13. Voorafgaande therapie voor AML (behalve hydroxiurea).
14. Proefpersoon die deelneemt aan een cohort met dosisescalatie mag geen bekende sterke of matige inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A hebben gekregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis Quizartinib of Venetoclax. Proefpersoon die deelneemt aan een veiligheidsuitbreidingscohort mag binnen 7 dagen vóór de eerste dosis Quizartinib of Venetoclax geen bekende sterke of matige inductor of sterke remmer van CYP3A hebben gekregen.
15. De proefpersoon mag geen grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade-bevattende Sevilla-sinaasappelen) of stervrucht hebben gegeten binnen 3 dagen vóór de verwachte eerste dosis Venetoclax en moet ermee instemmen de laatste dosis Venetoclax niet te consumeren.
16. Actieve acute of chronische systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie die naar goeddunken van de arts niet goed onder controle is met antischimmel-, antibacteriële of antivirale therapie;
17. Bekende actieve klinisch relevante leverziekte (bijv. actieve hepatitis B of actieve hepatitis C)
18. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in Quizartinib, Venetoclax of andere onderzoeksmedicatie.
20. Niet-gemuteerde FLT3-ITD-proefpersonen worden als niet-geschikt beschouwd tijdens de gerandomiseerde fase II nadat 48 niet-gemuteerde FLT3-ITD-proefpersonen zijn gerandomiseerd.