Ensaio clínico para avaliar a segurança e a tolerabilidade da combinação de baixa dose de citarabina ou azacitidina mais Venetoclax e quizartinibe em pacientes recém-diagnosticados com LMA com idade igual ou superior a 60 anos

Critério de inclusão:

1. LMA recém-diagnosticada.
2. Diagnóstico morfológico de LMA (critérios da OMS 2008).

3. O paciente deve ser considerado inelegível para tratamento com regime padrão de indução de citarabina e antraciclina devido à idade ou comorbidades definidas pelos seguintes critérios: 3.1. ≥ 71 anos de idade; 3.2. ≥ 60 a 70 anos de idade com pelo menos uma das seguintes comorbilidades:

   • Status de desempenho ECOG de 2 ou 3;
   • História cardíaca de ICC que requer tratamento ou Fração de Ejeção ≤ 55% ou angina crônica estável;
   • DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65% ou história importante de obstrução pulmonar crônica;
   • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min a < 50 ml/min
   • Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total, SGPT ou SGOT > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN
   • Doença neoplásica prévia não ativa/controlada
   • Qualquer outra comorbidade ou condição de doença do paciente que o médico julgue ser incompatível com a quimioterapia intensiva deve ser revisada e aprovada pelos coordenadores do estudo antes da inscrição no estudo (por exemplo, SMD ou MPS anteriores, citogenética de alto risco)
4. Estado de desempenho ECOG ≤ 3.
5. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos devem concordar, desde o Dia 1 do Estudo até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, em praticar o protocolo de contracepção especificado (consulte a Seção 0).
6. Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da triagem OU estéril cirúrgica permanentemente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia) OU Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter resultados negativos para teste de gravidez realizado e não devem estar amamentando e amamentando.
7. O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC) antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de futuros médicos Cuidado.

Critério de exclusão:

1. Idade <60 anos.
2. Diagnóstico genético da leucemia promielocítica aguda.
3. Tratados (excluindo cirurgia ou terapia hormonal) para outra malignidade dentro de 6 meses antes da randomização ou previamente diagnosticados com outra malignidade e têm qualquer evidência de doença que possa comprometer a administração do esquema de tratamento investigacional.
4. Presença de qualquer doença psiquiátrica grave ou condição física que, a critério do médico, contraindique a inclusão do paciente no ensaio clínico.
5. Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dL ou depuração de creatinina < 30 mL/min (a menos que seja atribuível à atividade de LMA).
6. Bilirrubina, SGPT ou SGOT > 3 vezes o limite superior normal (a menos que seja atribuível à atividade AML).
7. WBC> 50 x 109/L. O sujeito deve ter contagem de glóbulos brancos <50 × 109/L antes de iniciar a terapia. Os pacientes citorreduzidos com leucaférese ou com hidroxiureia podem ser inscritos se atenderem aos critérios de elegibilidade antes de iniciar a terapia.
8. Contra-indicações para Quizartinib ou Venetoclax.
9. História de leucemia do SNC conhecida, incluindo líquido cefalorraquidiano positivo para blastos de LMA.
10. Tratamento anterior com qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da randomização (dentro de 2 semanas para imunoterapia experimental ou aprovada) ou atualmente participando de outros procedimentos investigativos
11. Tratamento prévio com outros inibidores de FLT3-ITD ou BCL-2.

12. Doença cardiovascular não controlada ou significativa conhecida, incluindo qualquer uma das seguintes:

    1. Bradicardia inferior a 50 batimentos por minuto, a menos que o indivíduo possua marca-passo;
    2. intervalo QTcF >450 mseg;
    3. Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo (incluindo história familiar de síndrome do QT longo);
    4. Pressão arterial sistólica ≥180 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥110 mmHg;
    5. História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes);
    6. Histórico de bloqueio cardíaco de segundo (Mobitz II) ou terceiro grau (indivíduos com marcapasso são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso);
    7. História de angina pectoris não controlada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem;
    8. História de insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association;
    9. História conhecida de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45% ou menos do que o limite inferior institucional do normal;
    10. Bloqueio de ramo esquerdo completo;
13. Terapia prévia para LMA (exceto hidroxiureia).
14. O indivíduo inscrito em uma coorte de escalonamento de dose não deve ter recebido um indutor ou inibidor forte ou moderado conhecido do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de Quizartinib ou Venetoclax. O indivíduo inscrito em uma coorte de expansão de segurança não deve ter recebido um indutor forte ou moderado conhecido ou um inibidor forte de CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de Quizartinib ou Venetoclax.
15. O indivíduo não deve ter consumido toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo laranjas de Sevilha contendo marmelada) ou carambola dentro de 3 dias antes da primeira dose prevista de Venetoclax e deve consentir em não consumir até a última dose de Venetoclax.
16. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica aguda ou crônica ativa não bem controlada por terapia antifúngica, antibacteriana ou antiviral a critério do médico;
17. Doença hepática clinicamente relevante conhecida ativa (por exemplo, hepatite B ativa ou hepatite C ativa)
18. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Histórico de hipersensibilidade a qualquer excipiente do Quizartinibe, Venetoclax ou outro medicamento do estudo.
20. Indivíduos FLT3-ITD não mutados serão considerados inelegíveis durante a Fase II randomizada após 48 indivíduos FLT3-ITD não mutados terem sido randomizados.