Klinisk forsøg for at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​kombinationen af ​​lavdosis Cytarabin eller Azacitidine Plus Venetoclax og Quizartinib hos nydiagnosticerede AML-patienter i alderen lige eller mere end 60 år gamle

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnosticeret AML.
2. Morfologisk diagnose af AML (WHO-kriterier 2008).

3. Patienten skal anses for at være ude af stand til behandling med et standard cytarabin- og antracyklin-induktionsregime på grund af alder eller komorbiditeter defineret af følgende kriterier: 3.1. ≥ 71 år gammel; 3.2. ≥ 60 til 70 år med mindst én af følgende følgesygdomme:

   • ECOG Performance Status på 2 eller 3;
   • Hjertehistorie med CHF, der kræver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 55 % eller kronisk stabil angina;
   • DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 % eller signifikant anamnese med kronisk lungeobstruktiv;
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min til < 50 ml/min
   • Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin, SGPT eller SGOT > 1,5 til ≤ 3,0 × ULN
   • Ikke aktiv/kontrolleret tidligere neoplastisk sygdom
   • Enhver anden patients komorbiditet eller sygdomstilstand, som lægen vurderer er uforenelig med intensiv kemoterapi, skal gennemgås og godkendes af forsøgskoordinatorerne før studieindskrivning (f.eks. tidligere MDS eller MPS, højrisiko cytogenetik)
4. ECOG-ydeevnestatus ≤ 3.
5. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive, skal fra undersøgelsesdag 1 til mindst 120 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet acceptere at praktisere den protokolspecifikke prævention (se afsnit 0).
6. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være postmenopausale i mindst 1 år før screening ELLER permanent kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi) ELLER Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode af prævention, på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have negative resultater for udført graviditetstest og må ikke være ammende og ammende.
7. Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC) forud for påbegyndelsen af ​​screenings- eller undersøgelsesspecifikke procedurer, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig medicinsk behandling. omsorg.

Ekskluderingskriterier:

1. Alder <60 år.
2. Genetisk diagnose af akut promyelocytisk leukæmi.
3. Behandlet (undtagen kirurgi eller hormonbehandling) for en anden malignitet inden for 6 måneder før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har nogen tegn på sygdom, som kan kompromittere administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingsplanen.
4. Tilstedeværelse af enhver alvorlig psykiatrisk sygdom eller fysisk tilstand, der ifølge lægens kriterier kontraindikerer patientens inddragelse i det kliniske forsøg.
5. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL eller kreatininclearance < 30 ml/min (medmindre det kan tilskrives AML-aktivitet).
6. Bilirubin, SGPT eller SGOT > 3 gange den øvre normalgrænse (medmindre det kan tilskrives AML-aktivitet).
7. WBC> 50 x 109/L. Forsøgspersonen skal have et antal hvide blodlegemer <50 × 109/L, før behandlingen påbegyndes. Patienter, der er cytoreduceret med leukaferese eller med hydroxyurinstof, kan blive indskrevet, hvis de opfylder egnethedskriterierne, før behandlingen påbegyndes.
8. Kontraindikationer for Quizartinib eller Venetoclax.
9. Anamnese med kendt CNS-leukæmi, herunder cerebrospinalvæske, som er positiv for AML-blaster.
10. Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før randomisering (inden for 2 uger for forsøgsmæssig eller godkendt immunterapi) eller aktuelt deltagelse i andre undersøgelsesprocedurer
11. Forudgående behandling med andre FLT3-ITD eller BCL-2 hæmmere.

12. Kendt ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

    1. Bradykardi på mindre end 50 slag i minuttet, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker;
    2. QTcF-interval >450 msek;
    3. Diagnose af eller mistanke om langt QT-syndrom (herunder familiehistorie med langt QT-syndrom);
    4. Systolisk blodtryk ≥180 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥110 mmHg;
    5. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes);
    6. Anamnese med anden (Mobitz II) eller tredje grads hjerteblokade (personer med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier under brug af pacemakeren);
    7. Anamnese med ukontrolleret angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
    8. Historie om New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigt;
    9. Kendt historie med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤45 % eller mindre end den institutionelle nedre normalgrænse;
    10. Komplet venstre grenblok;
13. Tidligere behandling for AML (undtagen hydroxiurea).
14. Forsøgsperson, der optages i en dosis-eskaleringskohorte, må ikke have modtaget en kendt stærk eller moderat inducer eller hæmmer af cytochrom P450 (CYP) 3A inden for 7 dage før den første Quizartinib- eller Venetoclax-dosis. Forsøgsperson, der optages i en sikkerhedsudvidelseskohorte, må ikke have modtaget en kendt stærk eller moderat inducer eller stærk hæmmer af CYP3A inden for 7 dage før den første Quizartinib- eller Venetoclax-dosis.
15. Forsøgspersonen må ikke have indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (herunder marmeladeholdige Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før den forventede første dosis Venetoclax og skal give samtykke til ikke at indtage gennem den sidste dosis Venetoclax.
16. Aktiv akut eller kronisk systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion ikke kontrolleret godt af antifungal, antibakteriel eller antiviral terapi efter lægens skøn;
17. Kendt aktiv klinisk relevant leversygdom (f.eks. aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C)
18. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV).
19. Anamnese med overfølsomhed over for eventuelle hjælpestoffer i Quizartinib, Venetoclax eller anden undersøgelsesmedicin.
20. Ikke-muterede FLT3-ITD-individer vil blive betragtet som uegnede under den randomiserede fase II, efter at 48 ikke-muterede FLT3-ITD-individer er blevet randomiseret.