Rituximab, Acalabrutinib et Durvalumab (RAD) dans le lymphome primaire du SNC.

Critère d'intégration:

• Femme ou homme, âgé de 20 ans ou plus.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de lymphomes primitifs du SNC de type à grandes cellules B dans l'un des états cliniques suivants :
• Échec de l'obtention d'une réponse optimale (RC ou RP) après au moins un traitement antérieur avec toutes les toxicités récupérées au grade 1 ou moins du traitement antérieur.
• A confirmé une rechute ou une progression de la maladie après au moins un traitement antérieur avec récupération de toutes les toxicités au grade 1 ou moins par rapport au traitement précédent.
• Intolérable au traitement antérieur en raison de toxicités avec récupération de toutes les toxicités au grade 1 ou moins par rapport au traitement antérieur.
• Naïfs de traitement mais incapables ou refusant de recevoir une chimiothérapie d'induction à base de méthotrexate à forte dose.
• Avoir au moins une lésion parenchymateuse cérébrale mesurable qui peut être mesurée par des images cérébrales IRM ou CT.
• Avoir des fonctions organiques adéquates telles que définies par les critères suivants :
• Aspartate transaminase sérique (AST) et alanine transaminase sérique (ALT) ≦ 3 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine sérique totale ≦ 2 x LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≧ 1 000/mL ; Plaquettes ≧ 50 000/mL ; Hémoglobine≧8.0 g/dl.
• Créatinine sérique ≦ 2,0 x LSN.
• Temps de prothrombine/rapport normalisé international (PT/INR) ≦ 2,0 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≦ 2,0 x LSN.
• Toute intervention chirurgicale majeure doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. Tout traitement antérieur, y compris la chimiothérapie, le rituximab ou les corticostéroïdes à forte dose ou à forte puissance destinés à traiter le lymphome (dose supérieure à 100 mg d'hydrocortisone par jour ou puissance équivalente), doit avoir été terminé au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude. Cependant, des stéroïdes à faible dose et à faible puissance (c'est-à-dire jusqu'à 100 mg d'hydrocortisone par jour ou une puissance équivalente) peuvent être utilisés avant le début du traitement d'essai pour le soulagement des symptômes liés au lymphome. L'administration non régulière de stéroïdes à des fins de prémédication est autorisée (voir rubrique 7.7). Toute radiothérapie antérieure effectuée avec une intention curative (c'est-à-dire pas seulement palliative) ou des chirurgies / procédures mineures doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. La radiothérapie palliative (≤ 10 fractions) doit avoir été effectuée 48 heures avant le début de la thérapie d'essai. Toute toxicité aiguë doit avoir été récupérée au grade 1 (sauf l'alopécie).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines de l'avis de l'investigateur.
• Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, aux prélèvements de tissus, de LCR et d'échantillons de sang pour des objectifs exploratoires et d'autres procédures d'étude.
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de RAD ou au moins 2 jours après la dernière dose d'aclabrutinib en monothérapie, si le patient reçoit l'acalabrutinib en monothérapie pour plus de 12 mois après la dernière dose d'administration de RAD. Un patient est en âge de procréer s'il est biologiquement capable d'avoir des enfants et s'il est sexuellement actif

Critère d'exclusion:

• Diagnostic avec lymphome secondaire du SNC, c'est-à-dire lymphome systémique avec atteinte du SNC ou rechute, ou diagnostic avec PCNSL mais avec une autre atteinte systémique non liée au SNC.
• Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou non contrôlées (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, maladie rhumatoïde arthrite, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
• Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
• Patients atteints de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.
• Les patients atteints d'autres troubles auto-immuns ou inflammatoires qui ne sont pas actifs au cours des 2 dernières années peuvent être inclus.
• Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :
• Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du traitement d'essai et à faible risque potentiel de récidive.
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• A un résultat positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients négatifs pour l'HBsAg mais positifs pour les anticorps anti-HBc sont autorisés à être inscrits si leur test HBV-ADN est négatif.
• A un résultat positif pour l'ARN du VHC.
• A des résultats positifs au test d'anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1/2.
• Antécédents d'anaphylaxie ou de réactions allergiques graves à l'un des médicaments à l'étude ou aux excipients.
• Expositions antérieures à des inhibiteurs de point de contrôle ou à des inhibiteurs de BTK.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le traitement d'essai et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une infection active, telle que constatée par l'investigateur, ce qui pourrait entraîner un risque supplémentaire de toxicités avec l'administration de la thérapie d'essai.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle. La participation à une autre étude clinique avec la dernière administration de thérapie expérimentale doit être terminée il y a au moins 4 semaines avant le début de la thérapie d'essai RAD en cours.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'investigateur et/ou au personnel du site d'étude).
• Antécédents connus d'abus de drogues ou d'alcool dans les 2 ans suivant le dépistage.
• Tout médicament concomitant connu pour être associé à des torsades de pointes ou nécessitant des traitements avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
• Pour les femmes uniquement - actuellement enceintes (confirmées par un test de grossesse positif) ou allaitantes.
• A des antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3 à 4), de fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement ou de tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments sont autorisés.
• A des troubles hémorragiques actifs ou a des antécédents de diathèse hémorragique.
• Nécessite warfarine ou Vit. Administration d'antagonistes K.
• A des antécédents d'infarctus du myocarde.
• A des antécédents récents d'AVC vasculaire ou d'AVC hémorragique du SNC dans les 6 mois.
• A confirmé ou suspecté une leucoencéphalopathie multifocale progressive
• A de la difficulté à avaler des médicaments oraux ou a des maladies gastro-intestinales importantes qui limiteraient l'absorption des médicaments oraux.
• A des maladies cardiaques cliniquement significatives telles que définies par la classe 3 ou 4 de la classification de l'Association de New York.