Ритуксимаб, акалабрутиниб и дурвалумаб (RAD) при первичной лимфоме ЦНС.

Критерии включения:

• Женщина или мужчина от 20 лет и старше.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 3.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз первичной лимфомы ЦНС крупно-В-клеточного типа в одном из следующих клинических состояний:
• Неспособность достичь оптимального ответа (ПО или ЧО) по крайней мере после одной предшествующей терапии при восстановлении всех токсических явлений до степени 1 или ниже по сравнению с предшествующей терапией.
• Подтвержденный рецидив заболевания или прогрессирование заболевания после, по крайней мере, одной предшествующей терапии, при этом все токсические эффекты восстановились до степени 1 или ниже по сравнению с предшествующей терапией.
• Непереносимость предшествующей терапии из-за токсичности, при этом все проявления токсичности восстанавливаются до степени 1 или ниже после предшествующей терапии.
• Наивное лечение, но неспособное или не желающее получать высокие дозы индукционной химиотерапии на основе метотрексата.
• Наличие хотя бы одного поддающегося измерению паренхиматозного поражения головного мозга, которое можно измерить с помощью МРТ или КТ головного мозга.
• Иметь адекватные функции органов в соответствии со следующими критериями:
• Аспартаттрансаминаза сыворотки (АСТ) и аланинтрансаминаза сыворотки (АЛТ) ≦3 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Общий билирубин сыворотки ≦2 x ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мл; Тромбоциты ≥50 000/мл; Гемоглобин≧8,0 г/дл.
• Креатинин сыворотки ≤2,0 x ULN.
• Протромбиновое время/Международное нормализованное отношение (ПВ/МНО) ≤2,0 x ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤2,0 x ВГН.
• Любая серьезная операция должна быть завершена не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Любая предыдущая терапия, включая химиотерапию, ритуксимаб или кортикостероиды в высоких дозах или высокой активности, предназначенные для лечения лимфомы (доза гидрокортизона выше 100 мг в день или эквивалентная сила), должна быть завершена по крайней мере за 2 недели до включения в исследование. Однако до начала пробной терапии для облегчения симптомов, связанных с лимфомой, можно использовать низкие дозы стероидов с низкой активностью (т. е. до 100 мг гидрокортизона в день или эквивалентной мощности). Допускается нерегулярное введение стероидов с целью премедикации (см. раздел 7.7). Любое предыдущее облучение, проведенное с лечебной (т. е. не только паллиативной) целью, или небольшие операции/процедуры должны быть завершены не менее чем за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Паллиативное облучение (≤10 фракций) должно быть завершено за 48 часов до начала пробной терапии. Любая острая токсичность должна быть устранена до степени 1 (за исключением алопеции).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель по мнению исследователя.
• Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы, образцы тканей, спинномозговой жидкости и крови для исследовательских целей и других процедур исследования.
• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы RAD или не менее 2 дней после приема последней дозы монотерапии аклабрутинибом, если пациент получает монотерапию акалабрутинибом в течение более 12 месяцев после введения последней дозы RAD. Пациент имеет детородный потенциал, если он/она биологически способен иметь детей и ведет активную половую жизнь.

Критерий исключения:

• Диагноз вторичной лимфомы ЦНС, то есть системной лимфомы с поражением или рецидивом ЦНС, или диагноз ПЛЦНС, но с другим системным поражением, не связанным с ЦНС.
• Активные или неконтролируемые аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:
• Пациенты с витилиго или алопецией.
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
• Пациенты с любым хроническим заболеванием кожи, не требующим системной терапии.
• Могут быть включены пациенты с другими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, не проявляющимися в течение последних 2 лет.
• Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:
• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы пробной терапии и с низким потенциальным риском рецидива.
• Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• Имеет положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с отрицательным результатом на HBsAg, но с положительным результатом на анти-HBc-антитела, могут быть включены в исследование, если их тест на ДНК ВГВ дал отрицательный результат.
• Имеет положительный результат на РНК ВГС.
• Имеет положительные результаты теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)-1/2.
• Наличие в анамнезе анафилаксии или тяжелых аллергических реакций на любой из исследуемых препаратов или вспомогательных веществ.
• Предшествующее воздействие ингибиторов контрольных точек или ингибиторов BTK.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробной терапии. Примечание. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время прохождения пробной терапии и в течение 30 дней после последней дозы пробной терапии.
• Имеет активную инфекцию, установленную исследователем, что может привести к дополнительному риску токсичности при назначении пробной терапии.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования. Участие в другом клиническом исследовании с последним введением исследуемой терапии должно быть завершено не менее чем за 4 недели до начала текущей пробной терапии RAD.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователей, так и к персоналу в исследовательском центре).
• Известная история злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 2 лет после скрининга.
• Любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, связаны с пируэтной желудочковой тахикардией или требуют лечения сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Только для женщин - беременных в настоящее время (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормящих грудью.
• Имеет в анамнезе аритмию (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE Grade 3–4), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Допускаются субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой лекарствами.
• Имеет текущие активные нарушения свертываемости крови или геморрагический диатез в анамнезе.
• Требуется варфарин или вит. K введение антагониста.
• В анамнезе инфаркт миокарда.
• Недавний сосудистый инсульт или геморрагический инсульт ЦНС в течение 6 мес.
• Подтвержденная или подозреваемая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
• Испытывает трудности с глотанием пероральных лекарств или имеет серьезные желудочно-кишечные заболевания, которые ограничивают всасывание пероральных лекарств.
• Имеет клинически значимые сердечные заболевания, класс 3 или 4 классификации Нью-Йоркской ассоциации.