Rituximabe, Acalabrutinibe e Durvalumabe (RAD) no Linfoma Primário do SNC.

Critério de inclusão:

• Mulher ou homem, 20 anos ou mais.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de linfomas primários do SNC de células B grandes em um dos seguintes estados clínicos:
• Falha em atingir a resposta ideal (CR ou PR) após pelo menos uma terapia anterior com todas as toxicidades recuperadas para grau 1 ou menos da terapia anterior.
• Confirmou recidiva da doença ou progressão da doença após pelo menos uma terapia anterior com todas as toxicidades recuperadas para grau 1 ou menos da terapia anterior.
• Intolerável à terapia anterior por causa de toxicidades com todas as toxicidades recuperadas para grau 1 ou menos da terapia anterior.
• Naive ao tratamento, mas incapaz ou não disposto a receber quimioterapia de indução à base de metotrexato em altas doses.
• Ter pelo menos uma lesão mensurável do parênquima cerebral que possa ser medida por imagens cerebrais de RM ou TC.
• Ter funções orgânicas adequadas, conforme definido pelos seguintes critérios:
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) ≦3 x limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina sérica total ≦2 x LSN (exceto para síndrome de Gilbert)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≧1.000/mL; Plaquetas ≧50.000/mL; Hemoglobina≧8,0 g/dL.
• Creatinina sérica ≦2,0 x LSN.
• Tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT/INR) ≦2,0 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≦2,0 x LSN.
• Qualquer cirurgia importante deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. Quaisquer terapias anteriores, incluindo quimioterapia, rituximabe ou corticosteróides de alta dose ou alta potência destinados a tratar o linfoma (dose superior a 100 mg de hidrocortisona por dia ou potência equivalente), devem ter sido concluídas pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. No entanto, esteróides de baixa potência e baixa dose (ou seja, até 100 mg de hidrocortisona por dia ou potência equivalente) podem ser usados ​​antes do início da terapia experimental para o alívio dos sintomas relacionados ao linfoma. A administração não regular de esteróides para fins de pré-medicação é permitida (consulte a secção 7.7). Qualquer radiação anterior realizada com intenção curativa (ou seja, não apenas paliativa) ou pequenas cirurgias/procedimentos deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início da medicação do estudo. A radiação paliativa (≤10 frações) deve ter sido concluída 48 horas antes do início da terapia experimental. Qualquer toxicidade aguda deve ter sido recuperada para grau 1 (exceto alopecia).
• Expectativa de vida ≥12 semanas na opinião do investigador.
• Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
• Vontade e capacidade de cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, tecidos, LCR e coletas de amostras de sangue para objetivos exploratórios e outros procedimentos de estudo.
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose de RAD ou pelo menos 2 dias após a última dose de monoterapia com aclabrutinibe, se o paciente receber monoterapia com acalabrutinibe para superior a 12 meses após a última dose de administração de RAD. Um paciente tem potencial para engravidar se for biologicamente capaz de ter filhos e for sexualmente ativo

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de linfoma secundário do SNC, ou seja, linfoma sistêmico com envolvimento ou recidiva do SNC, ou diagnóstico de PCNSL, mas com outro envolvimento sistêmico não relacionado ao SNC.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou não controlados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, doença reumatóide artrite, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:
• Pacientes com vitiligo ou alopecia.
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal.
• Pacientes com qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica.
• Pacientes com outras doenças autoimunes ou inflamatórias que não estão ativas nos últimos 2 anos podem ser incluídos.
• Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• História de outra malignidade primária, exceto por:
• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose da terapia experimental e de baixo risco potencial de recorrência.
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Tem resultado positivo para antígeno de superfície HBV (HBsAg). Os pacientes negativos para HBsAg, mas positivos para anticorpo anti-HBc, podem ser inscritos se o teste de HBV-DNA for negativo.
• Tem resultado HCV-RNA positivo.
• Tem resultados positivos no teste de anticorpo anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1/2.
• História prévia de anafilaxia ou reações alérgicas graves a qualquer um dos medicamentos do estudo ou excipientes.
• Exposições anteriores a inibidores de checkpoint ou inibidores de BTK.
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose da terapia experimental. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo a terapia experimental e até 30 dias após a última dose da terapia experimental.
• Tem infecção ativa, conforme apurado pelo investigador, que pode resultar em risco extra de toxicidades com a administração da terapia experimental.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional. A participação em outro estudo clínico com a última administração de terapia experimental deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de teste RAD atual.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoéticas.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo).
• História conhecida de abuso de drogas ou álcool dentro de 2 anos da triagem.
• Quaisquer medicamentos concomitantes que estejam associados a Torsades de Pointes ou requeiram tratamentos com fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Apenas para mulheres - atualmente grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo) ou amamentando.
• Tem história de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE Grau 3 a 4), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Indivíduos com fibrilação atrial controlada por medicamentos são permitidos.
• Tem distúrbios hemorrágicos ativos atuais ou tem história de diátese hemorrágica.
• Requer varfarina ou Vit. Administração do antagonista K.
• Tem história de infarto do miocárdio.
• Tem história recente de AVC vascular ou AVC hemorrágico do SNC nos últimos 6 meses.
• Tem leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada ou suspeita
• Tem dificuldade em engolir medicamentos orais ou tem doenças gastrointestinais significativas que limitariam a absorção de medicamentos orais.
• Tem doenças cardíacas clinicamente significativas, conforme definido pela classificação 3 ou 4 da New York Association.