Rytuksymab, Acalabrutinib i Durvalumab (RAD) w pierwotnym chłoniaku OUN.

Kryteria przyjęcia:

• Kobieta lub mężczyzna, wiek 20 lat lub starszy.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 3.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie pierwotnych chłoniaków OUN z dużych komórek B w jednym z następujących stanów klinicznych:
• Nieosiągnięcie optymalnej odpowiedzi (CR lub PR) po co najmniej jednej wcześniejszej terapii, przy czym wszystkie objawy toksyczności powróciły do ​​stopnia 1. lub niższego po poprzedniej terapii.
• Potwierdzono nawrót choroby lub progresję choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii z powrotem wszystkich toksyczności do stopnia 1 lub niższego po poprzedniej terapii.
• Nie do zniesienia w stosunku do wcześniejszej terapii z powodu toksyczności z powrotem wszystkich toksyczności do stopnia 1 lub niższego z wcześniejszej terapii.
• Nieleczeni wcześniej, ale niezdolni lub niechętni do otrzymania chemioterapii indukcyjnej opartej na metotreksacie w dużych dawkach.
• Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę miąższową mózgu, którą można zmierzyć za pomocą obrazów MR lub CT mózgu.
• Mają odpowiednie funkcje narządów, zgodnie z następującymi kryteriami:
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy ≦3 x górna granica normy (GGN).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≦2 x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≧1000/ml; płytki krwi ≧50 000/ml; Hemoglobina ≧8,0 g/dL.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≦2,0 x GGN.
• Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) ≦2,0 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≦2,0 x GGN.
• Każda poważna operacja musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Wszelkie wcześniejsze terapie, w tym chemioterapia, rytuksymab lub kortykosteroidy w dużych dawkach lub o silnym działaniu, przeznaczone do leczenia chłoniaka (dawka wyższa niż 100 mg hydrokortyzonu na dobę lub o równoważnej mocy), muszą zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Jednak przed rozpoczęciem terapii próbnej można zastosować steroidy o małej sile działania i małej dawce (tj. do 100 mg hydrokortyzonu dziennie lub o równoważnej mocy) w celu złagodzenia objawów związanych z chłoniakiem. Dozwolone jest nieregularne podawanie steroidów w celu premedykacji (patrz punkt 7.7). Wszelkie wcześniejsze naświetlania wykonane z zamiarem wyleczenia (tj. nie tylko paliatywnego) lub drobne operacje/procedury muszą zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Radioterapia paliatywna (≤10 frakcji) musi być zakończona 48 godzin przed rozpoczęciem terapii próbnej. Jakakolwiek ostra toksyczność musi zostać przywrócona do stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia).
• Przewidywana długość życia ≥12 tygodni w opinii badacza.
• Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych, pobierania próbek tkanek, płynu mózgowo-rdzeniowego i krwi do celów badawczych i innych procedur badawczych.
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki RAD lub co najmniej 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki aklabrutynibu w monoterapii, jeśli pacjentka otrzymuje acalabrutynib w monoterapii przez więcej niż 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki RAD. Pacjentka może zajść w ciążę, jeśli jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie wtórnego chłoniaka OUN, tj. chłoniaka układowego z zajęciem lub nawrotem OUN, lub rozpoznanie PCNSL, ale z innymi zajęciami ogólnoustrojowymi niezwiązanymi z OUN.
• Czynne lub niekontrolowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:
• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej.
• Pacjenci z jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z innymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi, które nie były aktywne w ciągu ostatnich 2 lat, mogą zostać uwzględnieni.
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:
• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką terapii próbnej io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Ma dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał anty-HBc mogą zostać włączeni do badania, jeśli wynik testu HBV-DNA jest ujemny.
• Posiada pozytywny wynik testu HCV-RNA.
• Posiada pozytywne wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV)-1/2.
• Wcześniejsza historia anafilaksji lub ciężkich reakcji alergicznych na którykolwiek z badanych leków lub substancji pomocniczych.
• Wcześniejsze narażenie na inhibitory punktów kontrolnych lub inhibitory BTK.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas terapii próbnej i do 30 dni po ostatniej dawce terapii próbnej.
• Ma aktywną infekcję, jak stwierdził badacz, co może skutkować dodatkowym ryzykiem toksyczności podczas podawania próbnej terapii.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego. Udział w innym badaniu klinicznym z podaniem ostatniej terapii eksperymentalnej musi zostać zakończony co najmniej 4 tygodnie temu przed rozpoczęciem aktualnej terapii próbnej RAD.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Znana historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 2 lat od badania przesiewowego.
• Wszelkie jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes lub wymagają leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Tylko dla kobiet - aktualnie w ciąży (potwierdzonej pozytywnym testem ciążowym) lub karmiących piersią.
• Ma historię arytmii (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3-4 wg CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami są dozwolone.
• Ma obecnie czynne skazy krwotoczne lub ma historię skazy krwotocznej.
• Wymaga warfaryny lub wit. Podawanie antagonisty K.
• Ma historię zawału mięśnia sercowego.
• Ma niedawno przebyty udar naczyniowy lub udar krwotoczny OUN w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Ma potwierdzoną lub podejrzewaną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
• Ma trudności z połykaniem leków doustnych lub ma poważne choroby żołądkowo-jelitowe, które ograniczają wchłanianie leków doustnych.
• Ma klinicznie istotne choroby serca zgodnie z klasyfikacją 3 lub 4 według klasyfikacji New York Association.