Rituximab, Acalabrutinib en Durvalumab (RAD) bij primair CZS-lymfoom.

Inclusiecriteria:

• Vrouw of man, 20 jaar of ouder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 3.
• Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van primaire CZS-lymfomen van het grote B-celtype in een van de volgende klinische statussen:
• Geen optimale respons (CR of PR) bereiken na ten minste één eerdere therapie met alle toxiciteiten hersteld tot graad 1 of minder van de eerdere therapie.
• Heeft bevestigde ziekteterugval of ziekteprogressie na ten minste één eerdere therapie met alle toxiciteitsherstel tot graad 1 of minder ten opzichte van de eerdere therapie.
• Ondraaglijk voor de eerdere therapie vanwege toxiciteiten met alle toxiciteitsherstel tot graad 1 of minder van de eerdere therapie.
• Behandelingsnaïef maar niet in staat of niet bereid om hooggedoseerde op methotrexaat gebaseerde inductiechemotherapie te ontvangen.
• Ten minste één meetbare hersenparenchymale laesie hebben die kan worden gemeten met MR- of CT-beelden van de hersenen.
• Hebben adequate orgaanfuncties zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALAT) ≦3 x bovengrens van normaal (ULN).
• Totaal serumbilirubine ≦2 x ULN (behalve voor het syndroom van Gilbert)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≧1.000/ml; Bloedplaatjes ≧50.000/ml; Hemoglobine≧8.0 g/dL.
• Serumcreatinine ≦2,0 x ULN.
• Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR) ≦2,0 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Elke grote operatie moet ten minste 4 weken vóór aanvang van de studie zijn voltooid. Alle eerdere therapieën, waaronder chemotherapie, rituximab of corticosteroïden met een hoge dosis of een hoge potentie die bedoeld zijn om lymfoom te behandelen (dosis hoger dan 100 mg hydrocortison per dag of gelijkwaardige sterkte), moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn voltooid. Voor de verlichting van lymfoomgerelateerde symptomen kunnen echter laaggedoseerde steroïden met lage potentie (dwz tot 100 mg hydrocortison per dag of een equivalente sterkte) worden gebruikt voorafgaand aan de start van de proeftherapie. Niet-regelmatige toediening van steroïden voor premedicatiedoeleinden is toegestaan ​​(zie rubriek 7.7). Alle eerdere bestralingen die zijn uitgevoerd met curatieve (d.w.z. niet alleen palliatieve) bedoelingen of kleine operaties/procedures moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie zijn voltooid. Palliatieve bestraling (≤10 fracties) moet 48 uur voor aanvang van de proefbehandeling zijn voltooid. Elke acute toxiciteit moet hersteld zijn tot graad 1 (behalve alopecia).
• Levensverwachting ≥12 weken volgens de onderzoeker.
• Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, weefsel-, CSF- en bloedmonsterverzamelingen voor verkennende doeleinden en andere onderzoeksprocedures.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste dosis RAD of ten minste 2 dagen na de laatste dosis aclabrutinib monotherapie, als de patiënt acalabrutinib monotherapie krijgt voor meer dan 12 maanden na de laatste dosis RAD-toediening. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose met secundair CZS-lymfoom, d.w.z. systemisch lymfoom met CZS-aantasting of terugval, of diagnose met PCNSL maar met andere niet-CZS, systemische aantasting.
• Actieve of ongecontroleerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Patiënten met vitiligo of alopecia.
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.
• Patiënten met een chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
• Patiënten met andere auto-immuun- of ontstekingsziekten die de afgelopen 2 jaar niet actief zijn, kunnen worden opgenomen.
• Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:
• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van de proeftherapie en met een laag potentieel risico op recidief.
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
• Heeft een positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat. Patiënten die negatief zijn voor HBsAg maar positief voor anti-HBc-antilichamen mogen worden ingeschreven als hun HBV-DNA-test negatief is.
• Heeft een positief HCV-RNA-resultaat.
• Heeft positieve anti-humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-1/2 antilichaam testresultaten.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie of ernstige allergische reacties op een van de onderzoeksgeneesmiddelen of de hulpstoffen.
• Eerdere blootstellingen aan checkpointremmers of BTK-remmers.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proeftherapie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de proeftherapie en tot 30 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie.
• Heeft een actieve infectie, zoals vastgesteld door de onderzoeker, wat kan resulteren in een extra risico op toxiciteit bij toediening van de proeftherapie.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met de laatste toediening van experimentele therapie moet ten minste 4 weken geleden zijn voltooid voordat de huidige RAD-onderzoekstherapie wordt gestart.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van de Onderzoeker als voor het personeel op de onderzoekslocatie).
• Bekende geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 2 jaar na screening.
• Alle gelijktijdig toegediende medicijnen waarvan bekend is dat ze verband houden met torsades de pointes of die behandelingen vereisen met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren.
• Alleen voor vrouwen - momenteel zwanger (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.
• Heeft een voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE Graad 3 tot 4), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Proefpersonen met boezemfibrilleren onder controle door medicatie zijn toegestaan.
• Heeft huidige actieve bloedingsstoornissen of heeft een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Vereist warfarine of Vit. Toediening van K-antagonisten.
• Heeft een voorgeschiedenis van een hartinfarct.
• Heeft een recente geschiedenis van vasculaire beroerte of CZS hemorragische beroerte binnen 6 maanden.
• Heeft bevestigde of vermoede progressieve multifocale leuko-encefalopathie
• Heeft moeite met het slikken van orale medicatie of heeft significante gastro-intestinale aandoeningen die de opname van orale medicatie zouden beperken.
• Heeft klinisch significante hartaandoeningen zoals gedefinieerd door New York Association Classification klasse 3 of 4.