Rituximab, Acalabrutinib y Durvalumab (RAD) en el linfoma primario del SNC.

Criterios de inclusión:

• Mujer o hombre, de 20 años de edad o más.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.
• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de linfomas primarios del SNC de tipo de células B grandes en uno de los siguientes estados clínicos:
• No lograr una respuesta óptima (CR o PR) después de al menos una terapia anterior con todas las toxicidades recuperadas a grado 1 o menos de la terapia anterior.
• Ha confirmado la recaída de la enfermedad o la progresión de la enfermedad después de al menos una terapia previa con todas las toxicidades recuperadas al grado 1 o menos de la terapia anterior.
• Intolerable a la terapia anterior debido a las toxicidades con recuperación de todas las toxicidades al grado 1 o menos de la terapia anterior.
• Sin tratamiento previo pero que no pueden o no quieren recibir quimioterapia de inducción a base de metotrexato en dosis altas.
• Tener al menos una lesión medible del parénquima cerebral que pueda medirse mediante imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro.
• Tener funciones orgánicas adecuadas según lo definido por los siguientes criterios:
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) ≦ 3 veces el límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina sérica total ≦2 x ULN (excepto el síndrome de Gilbert)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≧1000/mL; plaquetas ≧50 000/mL; Hemoglobina≧8.0 g/dL.
• Creatinina sérica ≦ 2,0 x LSN.
• Tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (PT/INR) ≦2,0 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Cualquier cirugía mayor debe haberse completado al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. Cualquier terapia anterior, incluida la quimioterapia, el rituximab o los corticosteroides de alta potencia o dosis alta destinados a tratar el linfoma (dosis superior a 100 mg de hidrocortisona por día o potencia equivalente), debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio. Sin embargo, se pueden usar esteroides de baja potencia y dosis bajas (es decir, hasta 100 mg de hidrocortisona por día o potencia equivalente) antes del inicio de la terapia de prueba para el alivio de los síntomas relacionados con el linfoma. Se permite la administración no regular de esteroides con fines de premedicación (consulte la sección 7.7). Cualquier radiación previa realizada con intención curativa (es decir, no solo paliativa) o cirugías/procedimientos menores debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio. La radiación paliativa (≤10 fracciones) debe haberse completado 48 horas antes del inicio de la terapia de prueba. Cualquier toxicidad aguda debe haberse recuperado a grado 1 (excepto alopecia).
• Esperanza de vida ≥12 semanas en opinión del investigador.
• Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las muestras de tejido, LCR y sangre para los objetivos exploratorios y otros procedimientos del estudio.
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante 12 meses después de la última dosis de RAD o al menos 2 días después de la última dosis de monoterapia con acalabrutinib, si el paciente recibe monoterapia con acalabrutinib durante más de 12 meses después de la última dosis de administración de RAD. Un paciente está en edad fértil si es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de linfoma secundario del SNC, es decir, linfoma sistémico con compromiso del SNC o recaída, o diagnóstico de LPSNC pero con otro compromiso sistémico fuera del SNC.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o no controlados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, enfermedad reumatoide artritis, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
• Pacientes con cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes con otros trastornos autoinmunes o inflamatorios que no estén activos en los últimos 2 años.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:
• Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de la terapia de prueba y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Tiene un resultado positivo para el antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes que son negativos para HBsAg pero son positivos para anticuerpos anti-HBc pueden inscribirse si su prueba de ADN-VHB es negativa.
• Tiene un resultado positivo de ARN-VHC.
• Tiene resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1/2.
• Antecedentes previos de anafilaxia o reacciones alérgicas graves a cualquiera de los fármacos del estudio o a los excipientes.
• Exposiciones previas a inhibidores de puntos de control o inhibidores de BTK.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia de prueba. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben la terapia de prueba y hasta 30 días después de la última dosis de la terapia de prueba.
• Tiene una infección activa, según lo determinado por el investigador, lo que podría resultar en un riesgo adicional de toxicidad con la administración de la terapia de prueba.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista. La participación en otro estudio clínico con la última administración de terapia en investigación debe finalizar hace al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia de prueba RAD actual.
• El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio).
• Antecedentes conocidos de abuso de drogas o alcohol dentro de los 2 años previos a la selección.
• Cualquier medicamento concomitante que se sepa que está asociado con Torsades de Pointes o que requiera tratamientos con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Solo para mujeres: actualmente embarazadas (confirmadas con prueba de embarazo positiva) o amamantando.
• Tiene antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE Grado 3 a 4), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten sujetos con fibrilación auricular controlada con medicación.
• Tiene trastornos hemorrágicos activos actuales o tiene antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Requiere warfarina o Vit. Administración de antagonistas K.
• Tiene antecedentes de infarto de miocardio.
• Tiene antecedentes recientes de ictus vascular o ictus hemorrágico del SNC en los últimos 6 meses.
• Tiene leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada o sospechada
• Tiene dificultad para tragar medicamentos orales o tiene enfermedades gastrointestinales significativas que limitarían la absorción de medicamentos orales.
• Tiene enfermedades cardíacas clínicamente significativas según lo definido por la clasificación de la Asociación de Nueva York clase 3 o 4.