Rituximab, Acalabrutinib und Durvalumab (RAD) bei primärem ZNS-Lymphom.

Einschlusskriterien:

• Weiblich oder männlich, 20 Jahre oder älter.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 3.
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines primären ZNS-Lymphoms vom großzelligen B-Zell-Typ in einem der folgenden klinischen Status:
• Nach mindestens einer vorherigen Therapie kann kein optimales Ansprechen (CR oder PR) erreicht werden, wobei alle Toxizitäten von der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger zurückgegangen sind.
• Hat einen Krankheitsrückfall oder ein Fortschreiten der Krankheit nach mindestens einer vorherigen Therapie bestätigt, wobei sich alle Toxizitäten gegenüber der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Unverträglich gegenüber der vorherigen Therapie aufgrund von Toxizitäten, wobei sich alle Toxizitäten gegenüber der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger erholten.
• Behandlungsnaiv, aber nicht in der Lage oder nicht bereit, eine hochdosierte Methotrexat-basierte Induktionschemotherapie zu erhalten.
• Sie haben mindestens eine messbare Hirnparenchymläsion, die durch MR- oder CT-Bilder des Gehirns gemessen werden kann.
• Über ausreichende Organfunktionen verfügen, die durch die folgenden Kriterien definiert sind:
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Gesamtserumbilirubin ≦2 x ULN (außer Gilbert-Syndrom)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≧1.000/ml; Blutplättchen ≧50.000/ml; Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
• Serumkreatinin ≦2,0 x ULN.
• Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) ≦2,0 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Jede größere Operation muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Alle vorherigen Therapien, einschließlich Chemotherapie, Rituximab oder hochdosierte oder hochwirksame Kortikosteroide zur Behandlung von Lymphomen (Dosis höher als 100 mg Hydrocortison pro Tag oder gleichwertige Wirksamkeit), müssen mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Allerdings können vor Beginn der Studientherapie niedrig dosierte Steroide mit geringer Wirksamkeit (d. h. bis zu 100 mg Hydrocortison pro Tag oder gleichwertige Wirksamkeit) zur Linderung lymphombedingter Symptome eingesetzt werden. Die unregelmäßige Verabreichung von Steroiden zur Prämedikation ist zulässig (siehe Abschnitt 7.7). Alle früheren Bestrahlungen mit kurativer (d. h. nicht nur palliativer) Absicht oder kleinere Operationen/Eingriffe müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein. Die palliative Bestrahlung (≤10 Fraktionen) muss 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein. Jede akute Toxizität muss bis zum Grad 1 wiederhergestellt sein (außer Alopezie).
• Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Meinung des Prüfarztes.
• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Anmeldung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Gewebe-, Liquor- und Blutprobenentnahmen für explorative Ziele und andere Studienverfahren einzuhalten.
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten RAD-Dosis bzw. mindestens 2 Tage nach der letzten Aclabrutinib-Monotherapie, wenn der Patient eine Acalabrutinib-Monotherapie erhält, zustimmen mehr als 12 Monate nach der letzten RAD-Dosis. Ein Patient ist gebärfähig, wenn er/sie biologisch zeugungsfähig und sexuell aktiv ist

Ausschlusskriterien:

• Diagnose mit sekundärem ZNS-Lymphom, d. h. systemischem Lymphom mit ZNS-Beteiligung oder Rückfall, oder Diagnose mit PCNSL, aber mit anderer systemischer Nicht-ZNS-Beteiligung.
• Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis]. Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
• Patienten mit einer chronischen Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
• Patienten mit anderen Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, die in den letzten 2 Jahren nicht aktiv waren, können eingeschlossen werden.
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studientherapie behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist.
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Hat ein positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis. Patienten, die negativ auf HBsAg, aber positiv auf Anti-HBc-Antikörper sind, dürfen aufgenommen werden, wenn ihr HBV-DNA-Test negativ ist.
• Hat ein positives HCV-RNA-Ergebnis.
• Hat positive Testergebnisse auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV)-1/2.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie oder schweren allergischen Reaktionen auf eines der Studienmedikamente oder der Hilfsstoffe.
• Vorherige Exposition gegenüber Checkpoint-Inhibitoren oder BTK-Inhibitoren.
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der Studientherapie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Wie vom Prüfer festgestellt, liegt eine aktive Infektion vor, die bei der Verabreichung der Studientherapie zu einem zusätzlichen Risiko von Toxizitäten führen könnte.
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie. Die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit der letzten Verabreichung der Prüftherapie muss vor Beginn der aktuellen RAD-Studientherapie mindestens 4 Wochen abgeschlossen sein.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort).
• Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening.
• Alle Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes in Zusammenhang stehen oder die Behandlungen mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren erfordern.
• Nur für Frauen – derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend.
• Hat eine Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (CTCAE Grad 3 bis 4), symptomatischem oder unkontrolliertem Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Zugelassen sind Personen mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern.
• Hat aktuell aktive Blutungsstörungen oder hat in der Vergangenheit eine Blutungsdiathese.
• Erfordert Warfarin oder Vit. Verabreichung von K-Antagonisten.
• Hat in der Vergangenheit einen Myokardinfarkt.
• Hat in der jüngsten Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten einen vaskulären Schlaganfall oder einen ZNS-hämorrhagischen Schlaganfall erlitten.
• Hat eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie bestätigt oder vermutet
• Hat Schwierigkeiten beim Schlucken oraler Medikamente oder hat schwere Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würden.
• Hat klinisch signifikante Herzerkrankungen gemäß der New York Association Classification Klasse 3 oder 4.