Rituximab, Acalabrutinib och Durvalumab (RAD) vid primärt CNS-lymfom.

Inklusionskriterier:

• Kvinna eller man, 20 år eller äldre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 3.
• Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av primära CNS-lymfom av stor B-cellstyp i något av följande kliniska tillstånd:
• Misslyckas med att uppnå optimalt svar (CR eller PR) efter minst en tidigare behandling med alla toxiciteter återställda till grad 1 eller mindre från den tidigare behandlingen.
• Har bekräftat sjukdomsåterfall eller sjukdomsprogression efter minst en tidigare behandling med alla toxiciteter återhämtade till grad 1 eller mindre från den tidigare behandlingen.
• Oacceptabla mot föregående terapi på grund av toxiciteter med alla toxiciteter som återhämtade sig till grad 1 eller lägre från föregående terapi.
• Behandlingen är naiv men inte kan eller vill inte få metotrexatbaserad induktionskemoterapi med höga doser.
• Ha minst en mätbar parenkymal skada i hjärnan som kan mätas med hjärn-MR- eller CT-bilder.
• Ha adekvata organfunktioner som definieras av följande kriterier:
• Serumaspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALT) ≦3 x övre normalgräns (ULN).
• Totalt serumbilirubin ≦2 x ULN (förutom Gilberts syndrom)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≧1 000/ml; Blodplättar ≧50 000/ml; Hemoglobin≧8,0 g/dL.
• Serumkreatinin ≦2,0 x ULN.
• Protrombintid/internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) ≦2,0 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Alla större operationer måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiestart. Alla tidigare behandlingar, inklusive kemoterapi, rituximab eller högdos eller högpotenta kortikosteroider avsedda att behandla lymfom (dos högre än 100 mg hydrokortison per dag eller motsvarande styrka), måste ha genomförts minst 2 veckor före studiestart. Dock kan lågdos, lågpotenta steroider (dvs. upp till 100 mg hydrokortison per dag eller motsvarande styrka) användas innan försöksbehandlingen påbörjas för att lindra lymfomrelaterade symtom. Icke-regelbunden steroidadministrering i premedicineringssyfte är tillåten (se avsnitt 7.7). All tidigare strålning utförd med kurativ (dvs inte bara palliativ) avsikt eller mindre operationer/procedurer måste ha genomförts minst 2 veckor innan studiemedicinering påbörjas. Palliativ strålning (≤10 fraktioner) måste ha avslutats 48 timmar innan försöksbehandlingen påbörjas. All akut toxicitet måste ha återhämtats till grad 1 (förutom alopeci).
• Förväntad livslängd ≥12 veckor enligt utredarens uppfattning.
• Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som indikerar att patienten (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före registreringen.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, vävnads-, CSF- och blodprovssamlingar för explorativa syften och andra studieprocedurer.
• Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 12 månader efter den sista dosen av RAD eller minst 2 dagar efter den sista dosen av aklabrutinib monoterapi, om patienten får acalabrutinib monoterapi för mer än 12 månader efter den sista dosen av RAD-administrering. En patient är i fertil ålder om han/hon är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv

Exklusions kriterier:

• Diagnos med sekundärt CNS-lymfom, dvs systemiskt lymfom med CNS-inblandning eller återfall, eller diagnos med PCNSL men med annan icke-CNS, systemisk involvering.
• Aktiva eller okontrollerade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:
• Patienter med vitiligo eller alopeci.
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
• Patienter med någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk terapi.
• Patienter med andra autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar som inte varit aktiva under de senaste 2 åren kan inkluderas.
• Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
• Historik om en annan primär malignitet förutom:
• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av försöksbehandlingen och med låg potentiell risk för återfall.
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
• Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Har ett positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter som är negativa för HBsAg men är positiva för anti-HBc-antikroppar får registreras om deras HBV-DNA-test är negativt.
• Har positivt HCV-RNA-resultat.
• Har positiva anti-humant immunbristvirus (HIV)-1/2 antikroppstestresultat.
• Tidigare anafylaxi eller allvarliga allergiska reaktioner mot någon av studieläkemedlen eller hjälpämnena.
• Tidigare exponeringar för checkpoint-hämmare eller BTK-hämmare.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under tiden de får provbehandlingen och upp till 30 dagar efter den sista dosen av testterapin.
• Har en aktiv infektion, som fastställts av utredaren, vilket kan resultera i extra risk för toxicitet vid administrering av försöksterapin.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie. Deltagande i en annan klinisk studie med den senaste administreringen av prövningsterapi måste avslutas för minst 4 veckor sedan innan den pågående RAD-studiebehandlingen påbörjas.
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både utredarpersonal och/eller personal på studieplatsen).
• Känd historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 2 år efter screening.
• Alla samtidiga läkemedel som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes eller som kräver behandling med starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller inducerare.
• Endast för kvinnor - för närvarande gravid (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.
• Har en historia av arytmi (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3 till 4), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Patienter med förmaksflimmer kontrollerat av läkemedel är tillåtna.
• Har aktuella aktiva blödningsrubbningar eller har en historia av blödningsdiates.
• Kräver warfarin eller Vit. K-antagonistadministration.
• Har en historia av hjärtinfarkt.
• Har nyligen haft vaskulär stroke eller hemorragisk stroke i CNS inom 6 månader.
• Har bekräftat eller misstänkt progressiv multifokal leukoencefalopati
• Har svårt att svälja orala mediciner eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av orala mediciner.
• Har kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar enligt definitionen i New York Association Classification class 3 eller 4.