Rituximab, Acalabrutinib e Durvalumab (RAD) nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.

Criterio di inclusione:

• Femmina o maschio, di età pari o superiore a 20 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 3.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente comprovata di linfomi primitivi del SNC a grandi cellule B in uno dei seguenti stati clinici:
• Mancato raggiungimento della risposta ottimale (CR o PR) dopo almeno una terapia precedente con tutte le tossicità recuperate al grado 1 o inferiore dalla terapia precedente.
• Ha confermato la recidiva o la progressione della malattia dopo almeno una terapia precedente con tutte le tossicità recuperate al grado 1 o inferiore dalla terapia precedente.
• Intollerabile alla terapia precedente a causa di tossicità con recupero di tutte le tossicità al grado 1 o inferiore dalla terapia precedente.
• Naïve al trattamento ma non in grado o non disposto a ricevere chemioterapia di induzione a base di metotrexato ad alte dosi.
• Avere almeno una lesione parenchimale cerebrale misurabile che può essere misurata mediante immagini RM o TC cerebrali.
• Avere funzioni organiche adeguate come definito dai seguenti criteri:
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) ≦3 x limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina sierica totale ≦2 x ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≧1.000/mL; Piastrine ≧50.000/mL; Emoglobina≧8.0 g/dl.
• Creatinina sierica ≦2,0 x ULN.
• Tempo di protrombina/Rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) ≦2,0 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante deve essere stato completato almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Eventuali terapie precedenti, tra cui chemioterapia, rituximab o corticosteroidi ad alto dosaggio o ad alta potenza destinati a trattare il linfoma (dose superiore a 100 mg di idrocortisone al giorno o potenza equivalente), devono essere state completate almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Tuttavia, prima dell'inizio della terapia di prova possono essere utilizzati steroidi a basso dosaggio ea bassa potenza (cioè fino a 100 mg di idrocortisone al giorno o potenza equivalente) per alleviare i sintomi correlati al linfoma. È consentita la somministrazione non regolare di steroidi a scopo di premedicazione (fare riferimento al paragrafo 7.7). Eventuali radiazioni precedenti eseguite con intento curativo (vale a dire, non solo palliativo) o interventi chirurgici/procedure minori devono essere state completate almeno 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Le radiazioni palliative (≤10 frazioni) devono essere state completate 48 ore prima dell'inizio della terapia di prova. Qualsiasi tossicità acuta deve essere stata recuperata al grado 1 (tranne l'alopecia).
• Aspettativa di vita ≥12 settimane secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio, le raccolte di campioni di tessuto, CSF e sangue per obiettivi esplorativi e altre procedure di studio.
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di RAD o almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di aclabrutinib in monoterapia, se il paziente riceve acalabrutinib in monoterapia per superiore a 12 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione di RAD. Un paziente è potenzialmente fertile se è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di linfoma secondario del SNC, cioè linfoma sistemico con coinvolgimento o recidiva del SNC, o diagnosi di PCNSL ma con altro coinvolgimento sistemico non del SNC.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o non controllati (incluse malattie infiammatorie intestinali [p. artrite, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:
• Pazienti con vitiligine o alopecia.
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale.
• Pazienti con qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
• Possono essere inclusi pazienti con altri disturbi autoimmuni o infiammatori che non sono attivi negli ultimi 2 anni.
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose della terapia di prova e con basso rischio potenziale di recidiva.
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). I pazienti negativi per HBsAg ma positivi per gli anticorpi anti-HBc possono essere arruolati se il loro test HBV-DNA è negativo.
• Ha un risultato positivo per l'HCV-RNA.
• Ha risultati positivi al test degli anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1/2.
• Precedenti anamnesi di anafilassi o gravi reazioni allergiche a uno qualsiasi dei farmaci in studio o degli eccipienti.
• Precedenti esposizioni a inibitori del checkpoint o inibitori BTK.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose della terapia di prova. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la terapia di prova e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova.
• Ha un'infezione attiva, come accertato dallo sperimentatore, che potrebbe comportare un rischio aggiuntivo di tossicità con la somministrazione della terapia di prova.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico. La partecipazione a un altro studio clinico con l'ultima somministrazione della terapia sperimentale deve essere terminata almeno 4 settimane fa prima di iniziare l'attuale terapia sperimentale RAD.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio).
• Storia nota di abuso di droghe o alcol entro 2 anni dallo screening.
• Eventuali farmaci concomitanti noti per essere associati a torsioni di punta o che richiedono trattamenti con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Solo per le donne - attualmente in stato di gravidanza (confermato con test di gravidanza positivo) o che allattano.
• Ha una storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (CTCAE Grado da 3 a 4), fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Sono ammessi soggetti con fibrillazione atriale controllata da farmaci.
• Ha disturbi emorragici attivi in ​​corso o ha una storia di diatesi emorragica.
• Richiede warfarin o vit. Somministrazione di antagonisti K.
• Ha una storia di infarto del miocardio.
• - Ha una storia recente di ictus vascolare o ictus emorragico del SNC entro 6 mesi.
• Ha una leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata o sospetta
• Ha difficoltà a deglutire farmaci per via orale o ha malattie gastrointestinali significative che limiterebbero l'assorbimento di farmaci per via orale.
• Ha malattie cardiache clinicamente significative come definite dalla classificazione 3 o 4 della New York Association.