Rituximab, Acalabrutinib og Durvalumab (RAD) i primært CNS-lymfom.

Inklusionskriterier:

• Kvinde eller mand, 20 år eller ældre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 3.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af primære CNS-lymfomer af stor B-celletype i en af ​​følgende kliniske tilstande:
• Det lykkedes ikke at opnå optimal respons (CR eller PR) efter mindst én tidligere behandling med alle toksiciteter genvundet til grad 1 eller mindre fra den tidligere behandling.
• Har bekræftet sygdomstilbagefald eller sygdomsprogression efter mindst én tidligere behandling, hvor alle toksiciteter er blevet genoprettet til grad 1 eller mindre fra den tidligere behandling.
• Utolerabel over for den tidligere behandling på grund af toksiciteter med alle toksiciteter, der er genoprettet til grad 1 eller mindre fra den tidligere behandling.
• Behandlingen er naiv, men ude af stand eller villig til at modtage højdosis methotrexat-baseret induktionskemoterapi.
• Har mindst én målbar hjerneparenkymlæsion, der kan måles ved hjerne-MR- eller CT-billeder.
• Har tilstrækkelige organfunktioner som defineret af følgende kriterier:
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≦3 x øvre normalgrænse (ULN).
• Total serumbilirubin ≦2 x ULN (undtagen Gilberts syndrom)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≧1.000/ml; Blodplader ≧50.000/ml; Hæmoglobin > 8,0 g/dL.
• Serumkreatinin ≦2,0 x ULN.
• Protrombintid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR) ≦2,0 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Enhver større operation skal være gennemført mindst 4 uger før studiestart. Enhver tidligere behandling, inklusive kemoterapi, rituximab eller højdosis eller højpotente kortikosteroider beregnet til behandling af lymfom (dosis højere end 100 mg hydrocortison pr. dag eller tilsvarende styrke), skal være afsluttet mindst 2 uger før undersøgelsens start. Imidlertid kan lav-dosis, lav-potente steroider (dvs. op til 100 mg hydrocortison dagligt eller tilsvarende styrke) anvendes før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen til lindring af lymfom-relaterede symptomer. Ikke-regelmæssig steroidadministration til præmedicinering er tilladt (se afsnit 7.7). Enhver tidligere stråling udført med helbredende (dvs. ikke kun palliativ) hensigt eller mindre operationer/procedurer skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering. Palliativ stråling (≤10 fraktioner) skal være afsluttet 48 timer før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen. Enhver akut toksicitet skal være genfundet til grad 1 (undtagen alopeci).
• Forventet levetid ≥12 uger efter investigator.
• Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests, vævs-, CSF- og blodprøvesamlinger til udforskningsmål og andre undersøgelsesprocedurer.
• Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis af RAD eller mindst 2 dage efter den sidste dosis aclabrutinib monoterapi, hvis patienten får acalabrutinib monoterapi for mere end 12 måneder efter den sidste dosis af RAD-administration. En patient er i den fødedygtige alder, hvis han/hun er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose med sekundært CNS-lymfom, dvs. systemisk lymfom med CNS-involvering eller tilbagefald, eller diagnose med PCNSL, men med anden ikke-CNS, systemisk involvering.
• Aktive eller ukontrollerede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Patienter med vitiligo eller alopeci.
• Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.
• Patienter med en hvilken som helst kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
• Patienter med andre autoimmune eller inflammatoriske lidelser, som ikke har været aktive inden for de sidste 2 år, kan inkluderes.
• Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af forsøgsbehandlingen og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Har positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter, der er negative for HBsAg, men som er positive for anti-HBc-antistof, får lov til at blive indskrevet, hvis deres HBV-DNA-test er negativ.
• Har positivt HCV-RNA resultat.
• Har positive anti-human immundefekt virus (HIV)-1/2 antistof testresultater.
• Tidligere anafylaksi eller alvorlige allergiske reaktioner over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne.
• Tidligere eksponeringer for checkpoint-hæmmere eller BTK-hæmmere.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsbehandlingen og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsterapien.
• Har aktiv infektion, som fastslået af investigator, hvilket kan resultere i ekstra risiko for toksicitet ved administration af forsøgsterapien.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie. Deltagelse i et andet klinisk studie med den sidste forsøgsbehandlingsadministration skal afsluttes for mindst 4 uger siden, før den aktuelle RAD-forsøgsbehandling påbegyndes.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både efterforskerpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
• Kendt historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for 2 år efter screening.
• Enhver samtidig medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes eller kræver behandling med stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere.
• Kun for kvinder - i øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammende.
• Har tidligere haft arytmi (multifokale for tidlige ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3 til 4), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Personer med atrieflimren styret af medicin er tilladt.
• Har aktuelle aktive blødningsforstyrrelser eller har en historie med blødende diatese.
• Kræver warfarin eller Vit. K antagonist administration.
• Har tidligere haft myokardieinfarkt.
• Har for nylig haft vaskulært slagtilfælde eller CNS-hæmoragisk slagtilfælde inden for 6 måneder.
• Har bekræftet eller mistænkt progressiv multifokal leukoencefalopati
• Har svært ved at sluge oral medicin eller har betydelige gastrointestinale sygdomme, der ville begrænse optagelsen af ​​oral medicin.
• Har klinisk signifikante hjertesygdomme som defineret af New York Association Classification klasse 3 eller 4.