Rituximab, Acalabrutinib og Durvalumab (RAD) i primært CNS-lymfom.

Inklusjonskriterier:

• Kvinne eller mann, 20 år eller eldre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 3.
• Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av primære CNS-lymfomer av stor B-celletype i en av følgende kliniske statuser:
• Klarer ikke å oppnå optimal respons (CR eller PR) etter minst én tidligere behandling med alle toksisitetene gjenvunnet til grad 1 eller mindre fra tidligere behandling.
• Har bekreftet tilbakefall eller sykdomsprogresjon etter minst én tidligere behandling med alle toksisitetene gjenopprettet til grad 1 eller mindre fra tidligere behandling.
• Utålelig overfor tidligere behandling på grunn av toksisiteter med alle toksisiteter som er gjenopprettet til grad 1 eller mindre fra tidligere behandling.
• Behandlingen er naiv, men ikke i stand til eller villig til å motta høydose metotreksatbasert induksjonskjemoterapi.
• Ha minst én målbar hjerneparenkymlesjon som kan måles ved MR- eller CT-bilder i hjernen.
• Ha tilstrekkelige organfunksjoner som definert av følgende kriterier:
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≦3 x øvre normalgrense (ULN).
• Totalt serumbilirubin ≦2 x ULN (unntatt Gilberts syndrom)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≧1000/ml; Blodplater ≧ 50 000/ml; Hemoglobin ≧ 8,0 g/dL.
• Serumkreatinin ≦2,0 x ULN.
• Protrombintid/internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) ≦2,0 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Enhver større operasjon må være gjennomført minst 4 uker før studiestart. Eventuelle tidligere terapier, inkludert kjemoterapi, rituximab eller høydose eller høypotente kortikosteroider beregnet på å behandle lymfom (dose høyere enn 100 mg hydrokortison per dag eller tilsvarende styrke), må ha blitt fullført minst 2 uker før studiestart. Imidlertid kan lavdose, lavpotente steroider (dvs. opptil 100 mg hydrokortison per dag eller tilsvarende styrke) brukes før oppstart av prøvebehandlingen for lindring av lymfomrelaterte symptomer. Ikke-regelmessig steroidadministrasjon for premedisinering er tillatt (se pkt. 7.7). All tidligere stråling utført med kurativ (dvs. ikke bare palliativ) hensikt eller mindre operasjoner/prosedyrer må ha blitt gjennomført minst 2 uker før oppstart av studiemedisinering. Palliativ stråling (≤10 fraksjoner) må være fullført 48 timer før starten av prøvebehandlingen starter. Eventuell akutt toksisitet må ha blitt gjenfunnet til grad 1 (unntatt alopecia).
• Forventet levealder ≥12 uker etter utrederens oppfatning.
• Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding.
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester, vev, CSF og blodprøvesamlinger for utforskende mål og andre studieprosedyrer.
• Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 12 måneder etter siste dose av RAD eller minst 2 dager etter siste dose aklabrutinib monoterapi, hvis pasienten får acalabrutinib monoterapi for mer enn 12 måneder etter siste dose av RAD-administrasjon. En pasient er i fertil alder dersom han/hun er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose med sekundært CNS-lymfom, dvs. systemisk lymfom med CNS-involvering eller tilbakefall, eller diagnose med PCNSL, men med annen ikke-CNS, systemisk involvering.
• Aktive eller ukontrollerte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom, Graves' sykdom leddgikt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Pasienter med vitiligo eller alopecia.
• Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.
• Pasienter med en kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi.
• Pasienter med andre autoimmune eller inflammatoriske lidelser som ikke har vært aktive de siste 2 årene kan inkluderes.
• Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:
• Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av prøvebehandlingen og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
• Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
• Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
• Har positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter som er negative for HBsAg, men som er positive for anti-HBc-antistoff, kan registreres dersom deres HBV-DNA-test er negativ.
• Har positivt HCV-RNA resultat.
• Har positive testresultater for anti-humant immunsviktvirus (HIV)-1/2 antistoff.
• Tidligere anafylaksi eller alvorlige allergiske reaksjoner på noen av studiemedikamentene eller hjelpestoffene.
• Tidligere eksponeringer for sjekkpunkthemmere eller BTK-hemmere.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandlingen. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får prøvebehandlingen og inntil 30 dager etter siste dose av prøveterapien.
• Har aktiv infeksjon, som utrederen har konstatert, som kan resultere i ekstra risiko for toksisitet ved administrering av prøveterapien.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie. Deltakelse i en annen klinisk studie med siste undersøkelsesbehandling må avsluttes for minst 4 uker siden før den nåværende RAD-studiebehandlingen startes.
• Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet).
• Kjent historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 2 år etter screening.
• Eventuelle samtidige medisiner som er kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes eller krever behandling med sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer.
• Kun for kvinner - for øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.
• Har en historie med arytmi (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikkeltakykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3 til 4), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Pasienter med atrieflimmer kontrollert av medisiner er tillatt.
• Har nåværende aktive blødningsforstyrrelser eller har en historie med blødende diatese.
• Krever warfarin eller Vit. K-antagonistadministrasjon.
• Har en historie med hjerteinfarkt.
• Har nylig hatt vaskulært hjerneslag eller CNS hemorragisk hjerneslag innen 6 måneder.
• Har bekreftet eller mistenkt progressiv multifokal leukoencefalopati
• Har problemer med å svelge orale medisiner eller har betydelige gastrointestinale sykdommer som vil begrense absorpsjonen av orale medisiner.
• Har klinisk signifikante hjertesykdommer som definert av New York Association Classification klasse 3 eller 4.