Rituximab, acalabrutinib a durvalumab (RAD) u primárního lymfomu CNS.

Kritéria pro zařazení:

• Žena nebo muž, 20 let nebo starší.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 3.
• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza primárních lymfomů CNS velkobuněčného typu B v jednom z následujících klinických stavů:
• Nedosáhne se optimální odpovědi (CR nebo PR) po alespoň jedné předchozí terapii se všemi toxicitami obnovenými na stupeň 1 nebo méně z předchozí terapie.
• Má potvrzenou recidivu onemocnění nebo progresi onemocnění po alespoň jedné předchozí léčbě se všemi toxicitami zotavenými na stupeň 1 nebo méně z předchozí léčby.
• Netolerovatelné pro předchozí terapii kvůli toxicitám, přičemž všechny toxicity se z předchozí terapie zotavily na stupeň 1 nebo méně.
• Léčba naivní, ale neschopná nebo neochotná podstoupit indukční chemoterapii na bázi metotrexátu ve vysokých dávkách.
• Mít alespoň jednu měřitelnou lézi mozkového parenchymu, kterou lze měřit pomocí MR nebo CT snímků mozku.
• Mít adekvátní orgánové funkce definované podle následujících kritérií:
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) ≦3 x horní hranice normálu (ULN).
• Celkový sérový bilirubin ≦2 x ULN (kromě Gilbertova syndromu)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≧1 000/ml; Krevní destičky ≧50 000/ml; Hemoglobin ≧ 8,0 g/dl.
• Sérový kreatinin ≦2,0 x ULN.
• Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR) ≦2,0 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≦2,0 x ULN.
• Jakákoli větší operace musí být dokončena alespoň 4 týdny před vstupem do studie. Jakékoli předchozí terapie, včetně chemoterapie, rituximabu nebo vysokých dávek nebo vysoce účinných kortikosteroidů určených k léčbě lymfomu (dávka vyšší než 100 mg hydrokortizonu denně nebo ekvivalentní účinnost), musí být dokončeny alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Nízké dávky steroidů s nízkou účinností (tj. až 100 mg hydrokortizonu denně nebo ekvivalentní účinnosti) však mohou být použity před zahájením zkušební terapie pro úlevu od symptomů souvisejících s lymfomem. Nepravidelné podávání steroidů za účelem premedikace je povoleno (viz bod 7.7). Jakékoli předchozí ozařování provedené s kurativním (tj. nejen paliativním) záměrem nebo menší chirurgické zákroky/procedury musí být dokončeny alespoň 2 týdny před zahájením studijní medikace. Paliativní ozařování (≤ 10 frakcí) musí být dokončeno 48 hodin před zahájením zkušební terapie. Jakákoli akutní toxicita musí být obnovena na stupeň 1 (kromě alopecie).
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů podle názoru zkoušejícího.
• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy, odběry vzorků tkání, mozkomíšního moku a krve pro explorativní cíle a další studijní postupy.
• Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce RAD nebo alespoň 2 dny po poslední dávce monoterapie aclabrutinibem, pokud pacientka dostává monoterapii acalabrutinibem více než 12 měsíců po poslední dávce podání RAD. Pacient je v plodném věku, pokud je biologicky schopen mít děti a je sexuálně aktivní

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza se sekundárním lymfomem CNS, tj. systémový lymfom s postižením nebo relapsem CNS, nebo diagnóza s PCNSL, ale s jiným systémovým postižením mimo CNS.
• Aktivní nebo nekontrolované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
• Pacienti s jakýmkoli chronickým kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu.
• Mohou být zahrnuti pacienti s jinými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami, které nebyly aktivní v posledních 2 letech.
• Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Anamnéza jiné primární malignity kromě:
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou zkušební terapie a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Má pozitivní výsledek HBV povrchového antigenu (HBsAg). Pacienti, kteří jsou negativní na HBsAg, ale jsou pozitivní na protilátky anti-HBc, mohou být zařazeni, pokud je jejich test HBV-DNA negativní.
• Má pozitivní výsledek HCV-RNA.
• Má pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV)-1/2.
• Předchozí anamnéza anafylaxe nebo závažných alergických reakcí na kterýkoli ze studovaných léků nebo pomocných látek.
• Předchozí expozice inhibitorům kontrolních bodů nebo inhibitorům BTK.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou zkušební terapie. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zahrnuti, by neměli dostávat živou vakcínu během zkušební léčby a až 30 dnů po poslední dávce zkušební terapie.
• Má aktivní infekci, jak zjistil zkoušející, což může mít za následek zvýšené riziko toxicity při podávání zkušební terapie.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie. Účast v další klinické studii s posledním podáním hodnocené terapie musí být ukončena nejméně před 4 týdny před zahájením současné zkušební terapie RAD.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie).
• Známá anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 2 let od screeningu.
• Jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes nebo vyžadují léčbu silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Pouze pro ženy - aktuálně těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící.
• Má v anamnéze arytmii (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3 až 4), symptomatickou nebo nekontrolovanou fibrilaci síní navzdory léčbě nebo asymptomatickou setrvalou komorovou tachykardii. Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou medikací jsou povoleny.
• Má aktuálně aktivní krvácivé poruchy nebo má v anamnéze krvácivou diatézu.
• Vyžaduje warfarin nebo vit. podávání antagonisty K.
• Má v anamnéze infarkt myokardu.
• Má nedávnou anamnézu cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody CNS během 6 měsíců.
• Má potvrzenou nebo suspektní progresivní multifokální leukoencefalopatii
• Má potíže s polykáním perorálních léků nebo má významná gastrointestinální onemocnění, která by omezovala absorpci perorálních léků.
• Má klinicky významná srdeční onemocnění definovaná podle klasifikace New York Association Class 3 nebo 4.