Immunophérèse seule ou en association avec le paclitaxel ou l'atezolizumab dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).

Cette étude pilote recrutera 24 patients atteints d'un CPNPC avancé mesurable et réfractaire (stade IIIB et stade IV incurables) histologiquement confirmé comme épidermoïde ou adénocarcinome suite à l'échec de :

• 1ère ligne standard de traitement systémique qui comprenait un sel de platine administré dans un cadre palliatif (Bras 1 et 2) ; ou alors,

• Chimiothérapie standard de 2e ligne en supposant que la première ligne comprenait un sel de platine (bras 3). Les critères d'inclusion doivent être confirmés dans les 28 jours suivant le premier traitement d'immunophérèse LW-02 (de préférence le plus près possible de la date du premier traitement) :

  1. Formulaire de consentement éclairé signé
  2. Âge 18 - 75 ans
  3. Capable de se conformer au protocole d'étude selon le jugement de l'investigateur
  4. CPNPC épidermoïde ou adénocarcinome de stade IIIb ou IV documenté histologiquement ou cytologiquement et ayant progressé malgré 1 ligne de chimiothérapie comprenant un sel de platine (bras 1 et 2) ou 2 lignes de chimiothérapie standard en supposant que la 1ère ligne comprenait un sel de platine (bras 3) . [Les patients atteints d'adénocarcinome doivent avoir confirmé le statut négatif de la mutation du gène EGFR et du gène de fusion ALK et ROS1.]
• Les patients ayant interrompu les traitements antérieurs (première ou deuxième ligne) en raison d'une intolérance sont également éligibles.
• La mise en scène doit être conforme au système UICC/AJCC, 7e édition (Detterbeck et al. 2009)
• La caractérisation pathologique peut être effectuée sur des échantillons de tumeurs à un stade précoce de la maladie, mais les échantillons de tumeurs doivent avoir été suffisants pour confirmer histologiquement un épidermoïde ou un adénocarcinome
• Le traitement combiné radiothérapie/chimiothérapie (chimioradiothérapie) compte comme un schéma de chimiothérapie antérieur si < 6 mois se sont écoulés entre la dernière dose et la date de la récidive
• La chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante n'est pas comptée comme une ligne de traitement sauf pour les cas où la rechute est diagnostiquée < 6 mois après la fin de la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante qui comprenait un sel de platine.

• La chirurgie de réduction volumique et les agents anticancéreux utilisés pour la pleurodèse ne sont pas comptés comme des lignes de traitement sous-type et expression de tmTNF 6. Masse corporelle ≥ 35 kg 7. Espérance de vie d'au moins 3 mois avec une tumeur maligne ; devrait vivre un an sans malignité. 8. Fonction organique adéquate :

  1. Hémoglobine ≥ 9,5 g/dL (peut être atteint avec un soutien transfusionnel)
  2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude)
  3. Plaquettes (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (patients avec métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN ; patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN)
  5. Créatinine sérique (S-Cr) ≤ 1,2 LSN
  6. Albumine ≥ LLN
  7. Bilirubine ≤ 1,5 LSN
  8. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulants thérapeutiques.
  9. Les patients ne doivent pas recevoir d'anticoagulation thérapeutique. De faibles doses prophylactiques d'AAS sont acceptables.

  10. Taux de calcium sérique dans la plage normale. 9. La dernière dose d'un traitement anticancéreux systémique antérieur doit avoir été administrée

      • 14 jours avant le début du traitement de l'étude en supposant que toutes les toxicités importantes de la chimiothérapie se sont rétablies de manière satisfaisante. dix. N'avoir pas utilisé d'antibiotiques au cours du dernier mois précédant le début du dépistage ou, au moins, avant d'obtenir un échantillon de microbiome de référence. 11. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1 4 dernières semaines.

        13. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2. 14. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives à double barrière entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 5 mois après le dernier traitement.

        15. Les patients doivent avoir récupéré (c'est-à-dire une amélioration au grade 1 ou mieux) de toutes les toxicités aiguës du traitement précédent, à l'exclusion de l'alopécie.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Métastases symptomatiques du SNC
2. Maladie leptoméningée
3. Épanchement péricardique incontrôlé ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
4. Utilisation antérieure de paclitaxel (non applicable pour les patients inclus dans le bras 3).
5. Enceinte ou allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou pendant au moins 5 mois après le moindre traitement à l'étude. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (postménopause définie comme ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le médicament) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
6. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole, y compris une maladie hépatique importante (telle qu'une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure)
7. Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association ≥ Classe III, infarctus du myocarde dans les 3 mois, arythmies instables ou angor instable
8. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
9. Patient présentant une hypotension persistante et non contrôlée connue
10. Trouble rénal important nécessitant une dialyse ou une indication de greffe rénale
11. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
12. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic
13. Fièvre ou toute infection systémique immunosuppressive active, y compris des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
14. Autres maladies graves (par exemple, espérance de vie inférieure à 3 mois), y compris la deuxième tumeur maligne active, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome cervical in situ
15. Infection active
16. Patients chez qui l'accès vasculaire n'est pas considéré comme réalisable
17. Utilisation de toute chimiothérapie standard à haute ou faible dose ou thérapies immunosuppressives et/ou radiothérapie standard en même temps que besoin bien anticipé de l'une des premières pendant l'étude
18. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 35 kg/m2
19. Toute condition que le médecin du patient juge préjudiciable au patient participant à cette étude ; y compris toutes les valeurs de laboratoire cliniques anormales importantes sur le plan clinique ou les événements médicaux concomitants
20. Incapacité à comprendre la langue locale affectant l'utilisation des instruments de qualité de vie du patient.
21. Nécessité d'un traitement régulier avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) pendant l'étude ; les patients doivent interrompre le traitement au moins 14 jours avant le premier traitement par immunophérèse sur colonne LW-02.

Exclusions supplémentaires pour les patients à traiter dans le bras 1 (avec atezolizumab) :

1. Utilisation antérieure d'atezolizumab.
2. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
3. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab

4. Les antécédents de maladie auto-immune sont autorisés s'ils sont contrôlés et sous traitement stable (c'est-à-dire, même traitement, même dose) au cours des 12 dernières semaines, à l'exception de :

   1. Patients prenant un traitement concomitant par abatacept ou bélatacept (le traitement antérieur doit avoir été interrompu pendant > 8 semaines)
   2. Patients ayant des antécédents d'événements immunitaires graves ou potentiellement mortels
   3. Pas plus d'une maladie auto-immune concomitante au moment de l'entrée à l'étude n'est autorisée, sauf si l'une d'entre elles est :

   je. Hypothyroïdie à médiation auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde ii. Diabète sucré de type I contrôlé avec une dose stable d'insuline iii. Antécédents médicaux d'entités telles que la maladie atopique ou l'arthralgie infantile, où la suspicion clinique de maladie auto-immune est faible. De plus, les manifestations auto-immunes transitoires d'une maladie infectieuse aiguë qui ont disparu après le traitement de l'agent infectieux ne sont pas exclues (p. ex., arthrite de Lyme aiguë) iv. Vitiligo.

5. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides

6. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, y compris pneumonie, pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

   un. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés

7. Tuberculose active

   un. Chez les patients qui ont une probabilité potentiellement élevée de tuberculose latente (par exemple, contact récent avec un porteur infectieux, résidence dans un lieu à forte charge de tuberculose), l'absence d'infection à Mycobacterium tuberculosis doit être confirmée avant l'inscription conformément aux normes de pratique locales

8. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude

   1. La vaccination contre la grippe ne doit être administrée que pendant la saison grippale (par exemple, d'octobre à mars environ dans l'hémisphère Nord).
   2. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou à tout moment pendant l'étude.
9. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire autres que la thérapie anti-PD-1, y compris les anticorps thérapeutiques anti-PD-L1

10. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude

    un. Les vaccins antérieurs contre le cancer et l'immunothérapie cellulaire sont autorisés

11. Spécifiquement pour les patients sans maladie auto-immune : traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter : la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF] dans les 2 semaines précédant début du traitement de l'étude ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai

    1. Pour les patients présentant des métastases du SNC et une dyspnée liée au cancer du poumon, l'utilisation de prednisone à une dose stable (ou dose équivalente) ≤ 20 mg/jour est acceptable.
    2. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (p. ex., la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées est autorisée.