Иммуноферез отдельно или в комбинации с паклитакселом или атезолизумабом при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

В это пилотное исследование будут включены 24 пациента с поддающимся измерению распространенным, рефрактерным НМРЛ (неизлечимая стадия IIIB и стадия IV), гистологически подтвержденным как плоскоклеточный рак или аденокарцинома после неудачи:

• 1-я стандартная линия системного лечения, которая включала введение соли платины в паллиативных условиях (группы 1 и 2); или,

• Стандартная химиотерапия 2-й линии при условии, что первая линия включала соль платины (группа 3). Критерии включения должны быть подтверждены в течение 28 дней после первого лечения иммуноферезом LW-02 (желательно как можно ближе к дате первого лечения):

  1. Подписанная форма информированного согласия
  2. Возраст от 18 до 75 лет
  3. Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
  4. Гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный или аденокарцинома стадии IIIb или стадии IV НМРЛ, который прогрессировал, несмотря на 1 линию химиотерапии, включающую соль платины (группы 1 и 2), или 2 линии стандартной химиотерапии, предполагая, что 1-я линия включала соль платины (группа 3) . [Пациенты с аденокарциномой должны иметь подтвержденный отрицательный статус мутации гена EGFR и слитого гена ALK и ROS1.]
• Пациенты, прекратившие предыдущее лечение (первой или второй линии) из-за непереносимости, также имеют право на участие.
• Постановка должна соответствовать системе UICC/AJCC, 7-е издание (Деттербек и др., 2009 г.).
• Патологическая характеристика может быть проведена на образцах опухоли с более ранней стадии заболевания, но образцов опухоли должно быть достаточно для гистологического подтверждения плоскоклеточного рака или аденокарциномы.
• Комбинированное лучевое/химиотерапевтическое лечение (химиолучевое лечение) считается одним из предшествующих режимов химиотерапии, если между последней дозой и датой рецидива прошло < 6 месяцев.
• Адъювантная/неоадъювантная химиотерапия не считается линией лечения, за исключением случаев, когда рецидив диагностирован менее чем через 6 месяцев после окончания адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, включающей соли платины.

• Хирургия уменьшения объема и противоопухолевые препараты, используемые для плевродеза, не считаются линиями терапии 5. Должен быть в состоянии предоставить архивный патологический материал из первичного или метастатического очага (тканевой блок, фиксированный формалином, залитый парафином [FPPE]) для центрального подтверждения НМРЛ и верификации НМРЛ подтип и экспрессия tmTNF 6. Масса тела ≥ 35 кг 7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев при злокачественном новообразовании; предполагается прожить один год без малигнизации. 8. Адекватная функция органов:

  1. Гемоглобин ≥ 9,5 г/дл (может быть достигнут с помощью трансфузионной поддержки)
  2. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до первого исследуемого лечения)
  3. Тромбоциты (ПТЛ) ≥ 100 × 109/л
  4. АСТ/АЛТ ≤2,5 × ВГН (пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН; пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН)
  5. Креатинин сыворотки (S-Cr) ≤ 1,2 ВГН
  6. Альбумин ≥ ННГ
  7. Билирубин ≤ 1,5 ВГН
  8. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты.
  9. Пациенты не должны получать терапевтические антикоагулянты. Допустимы профилактические низкие дозы АСК.

  10. Уровень кальция в сыворотке крови в пределах нормы. 9. Должна быть введена последняя доза предшествующей системной противоопухолевой терапии.

      • За 14 дней до начала исследуемого лечения при удовлетворительном восстановлении всех существенных токсических эффектов химиотерапии. 10. Неиспользование антибиотиков в течение последнего месяца до начала скрининга или, по крайней мере, до получения исходного образца микробиома. 11. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1. 12. Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС (пролеченные или нелеченые), как определено с помощью КТ или МРТ во время скрининга и предшествующей рентгенографической оценки, имеют право на участие, если им не требуется коррекция дозы кортикостероидов из-за последние 4 недели.

        13. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2. 14. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы двойного барьера контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последнего лечения.

        15. Пациенты должны выздороветь (т. е. улучшиться до степени 1 или выше) после всех острых токсических явлений, вызванных предшествующей терапией, за исключением алопеции.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Симптоматические метастазы в ЦНС
2. Лептоменингиальная болезнь
3. Неконтролируемый перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
4. Предыдущее использование паклитаксела (не применимо к пациентам, включенным в группу 3).
5. Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования или в течение как минимум 5 месяцев после наименьшего количества исследуемого препарата. Женщины, не находящиеся в постменопаузе (постменопауза определяется как ≥ 12 месяцев немедикаментозной аменореи) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
6. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены)
7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как заболевание сердца ≥ III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
8. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
9. Пациент с известной стойкой неконтролируемой гипотензией
10. Значительное почечное заболевание, требующее диализа или показания к пересадке почки
11. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
12. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала лечения в рамках исследования или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, не связанном с диагностикой
13. Лихорадка или любая активная иммунодепрессивная системная инфекция, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе
14. Другие серьезные заболевания (например, ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев), включая активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением базально-клеточного рака или рака шейки матки in situ.
15. Активная инфекция
16. Пациенты, у которых сосудистый доступ не считается достижимым
17. Одновременное использование любой стандартной высокодозной или низкодозовой химиотерапии или иммуносупрессивной терапии и/или стандартной лучевой терапии, а также ожидаемая потребность в любом из первых во время исследования
18. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м2
19. Любое состояние, которое врач пациента определяет как вредное для пациента, участвующего в этом исследовании; включая любые клинически важные аномальные клинические лабораторные показатели или сопутствующие медицинские события
20. Неспособность понять местный язык, влияющий на использование инструментов QOL пациента.
21. Необходимость регулярного лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) во время исследования; пациенты должны прекратить лечение по крайней мере за 14 дней до первого сеанса иммунофереза ​​на колонке LW-02.

Дополнительные исключения для пациентов, подлежащих лечению в группе 1 (с атезолизумабом):

1. Предшествующее применение атезолизумаба.
2. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
3. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.

4. Допускается аутоиммунное заболевание в анамнезе, если оно контролируется и находится на стабильном лечении (т. е. такое же лечение, та же доза) в течение последних 12 недель, за исключением:

   1. Пациенты, одновременно принимающие абатацепт или белатацепт (предыдущая терапия должна быть отменена более чем на 8 недель)
   2. Пациенты с серьезными или опасными для жизни нарушениями иммунитета в анамнезе
   3. Допускается наличие не более 1 сопутствующего аутоиммунного заболевания на момент включения в исследование, за исключением случаев, когда одно из них:

   я. Аутоиммунно-опосредованный гипотиреоз на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы ii. Контролируемый сахарный диабет I типа при стабильной дозе инсулина. iii. Наличие в анамнезе таких состояний, как атопическое заболевание или детская артралгия, при которых клиническое подозрение на аутоиммунное заболевание невелико. Кроме того, не исключены транзиторные аутоиммунные проявления острого инфекционного заболевания, разрешившиеся на фоне лечения инфекционного агента (например, острый Лайм-артрит) iv. Витилиго.

5. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов

6. История идиопатического легочного фиброза, включая пневмонит, пневмонит, индуцированный лекарствами, организующуюся пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующуюся пневмонию) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

   а. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)

7. Активный туберкулез

   а. У пациентов с потенциально высокой вероятностью латентного туберкулеза (например, недавний контакт с инфекционным носителем, проживание в местности с высоким бременем туберкулеза) перед включением в исследование необходимо подтвердить отсутствие инфекции Mycobacterium tuberculosis в соответствии с местными стандартами практики.

8. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

   1. Вакцинация против гриппа должна проводиться только во время сезона гриппа (например, примерно с октября по март в Северном полушарии).
   2. Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в любое время в ходе исследования.
9. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, отличной от терапии против PD-1, включая терапевтические антитела против PD-L1.

10. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин 2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.

    а. Предшествующие противораковые вакцины и клеточная иммунотерапия разрешены.

11. Специально для пациентов без аутоиммунного заболевания: лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО] в течение 2 недель до начало лечения в рамках исследования или предполагаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования

    1. Для пациентов с метастазами в ЦНС и одышкой, связанной с раком легких, допустимо применение преднизолона в стабильной дозе (или эквивалентной дозе) ≤ 20 мг/сут.
    2. Допускается использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией, дополнительных низких доз кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности и топических стероидов при кожных заболеваниях.