Immunoferese alleen of in combinatie met paclitaxel of atezolizumab bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Deze pilootstudie zal 24 patiënten inschrijven met meetbaar gevorderd, refractair NSCLC (ongeneeslijk stadium IIIB en stadium IV), histologisch bevestigd als plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom na het falen van:

• 1e standaardlijn van systemische behandeling met een platinazout toegediend in een palliatieve setting (armen 1 en 2); of,

• 2e lijns standaardchemotherapie ervan uitgaande dat de eerste lijn een platinazout bevatte (arm 3). Inclusiecriteria moeten binnen 28 dagen na de eerste LW-02 immunoferesebehandeling worden bevestigd (bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de datum van de eerste behandeling):

  1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
  2. Leeftijd 18 - 75 jaar
  3. In staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol naar het oordeel van de onderzoeker
  4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd stadium IIIb of stadium IV plaveiselcel- of adenocarcinoom NSCLC dat is gevorderd ondanks 1 lijn chemotherapie die een platinazout bevatte (armen 1 en 2) of 2 lijnen standaardchemotherapie, ervan uitgaande dat de 1e lijn een platinazout bevatte (arm 3) . [Patiënten met adenocarcinoom moeten een bevestigde negatieve status van EGFR-genmutatie en ALK-fusiegen en ROS1 hebben.]
• Patiënten die eerdere behandelingen (eerste of tweede lijn) hebben gestaakt vanwege intolerantie komen ook in aanmerking.
• Staging moet plaatsvinden volgens het UICC/AJCC-systeem, 7e editie (Detterbeck et al. 2009)
• Pathologische karakterisering kan worden uitgevoerd op tumorspecimens uit een vroeger stadium van de ziekte, maar de tumormonsters moeten voldoende zijn om plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom histologisch te bevestigen
• Gecombineerde bestraling/chemotherapiebehandeling (chemoradiatie) telt als één voorafgaand chemotherapieschema als er < 6 maanden zijn verstreken tussen de laatste dosis en de datum van recidief
• Adjuvante/neoadjuvante chemotherapie wordt niet meegeteld als een behandelingslijn, behalve in gevallen waarin de terugval wordt gediagnosticeerd < 6 maanden na het einde van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie die een platinazout omvatte.

• Debulking-chirurgie en middelen tegen kanker die worden gebruikt voor pleurodese worden niet meegeteld als therapielijnen 5. Moet pathologisch archiefmateriaal kunnen leveren van de primaire of metastatische locatie (formaline-gefixeerd in paraffine ingebed [FPPE] weefselblok) voor centrale NSCLC-bevestiging en verificatie van NSCLC subtype en tmTNF-expressie 6. Lichaamsmassa ≥ 35 kg 7. Levensverwachting van ten minste 3 maanden met maligniteit; verwacht een jaar zonder maligniteit te leven. 8. Adequate orgaanfunctie:

  1. Hemoglobine ≥ 9,5 g/dl (kan worden bereikt met transfusieondersteuning)
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
  3. Bloedplaatjes (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. ASAT/ALAT ≤ 2,5 × ULN (patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN; patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN)
  5. Serumcreatinine (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumine ≥ LLN
  7. Bilirubine ≤ 1,5 ULN
  8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistollingsmiddelen krijgen.
  9. Patiënten mogen geen therapeutische antistolling krijgen. Profylactische lage doses ASA zijn acceptabel.

  10. Serumcalciumspiegel binnen normaal bereik. 9. De laatste dosis van eerdere systemische antikankertherapie moet zijn toegediend

      • 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, ervan uitgaande dat alle substantiële chemotherapietoxiciteiten naar tevredenheid herstelden. 10. Geen antibiotica hebben gebruikt in de laatste maand voorafgaand aan de start van de screening of, in ieder geval, voorafgaand aan het verkrijgen van een baseline microbioommonster. 11. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 12. Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen (behandeld of onbehandeld), zoals bepaald door CT- of MRI-evaluatie tijdens screening en voorafgaande radiografische evaluatie, komen in aanmerking als ze geen dosisaanpassingen van corticosteroïden nodig hebben vanwege in de laatste 4 weken.

        13. ECOG prestatiestatus 0, 1 of 2. 14. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste behandeling.

        15. Patiënten moeten hersteld zijn (d.w.z. verbetering tot graad 1 of beter) van alle acute toxiciteiten van eerdere therapie, met uitzondering van alopecia.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Symptomatische CZS-metastasen
2. Leptomeningeale ziekte
3. Ongecontroleerde pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
4. Eerder gebruik van paclitaxel (niet van toepassing voor patiënten opgenomen in groep 3).
5. Zwanger of lacterend of van plan zwanger te worden tijdens de studie of gedurende ten minste 5 maanden na de minste studiebehandeling. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (postmenopauzaal gedefinieerd als ≥ 12 maanden niet door geneesmiddelen veroorzaakte amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben
6. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol zou kunnen beïnvloeden, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening of superieur vena cava-syndroom)
7. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association ≥ klasse III, myocardinfarct binnen 3 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris
8. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien nodig in overleg met een cardioloog
9. Patiënt met bekende aanhoudende, ongecontroleerde hypotensie
10. Significante nieraandoening die dialyse vereist of indicatie voor niertransplantatie
11. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
12. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie anders dan voor diagnose
13. Koorts of een actieve immunosuppressieve systemische infectie, waaronder een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
14. Andere ernstige ziekten (bijv. levensverwachting minder dan 3 maanden) inclusief actieve tweede maligniteit behalve basaalcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ
15. Actieve infectie
16. Patiënten bij wie vasculaire toegang niet als haalbaar wordt beschouwd
17. Gebruik van een standaard hoge dosis of lage dosis chemotherapie of immunosuppressieve therapieën en/of standaard bestralingstherapie gelijktijdig, evenals de verwachte behoefte aan een van de eerste tijdens het onderzoek
18. Lichaamsmassa-index (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Elke aandoening waarvan de arts van de patiënt vaststelt dat deze schadelijk is voor de patiënt die aan dit onderzoek deelneemt; inclusief alle klinisch belangrijke abnormale klinische laboratoriumwaarden of gelijktijdige medische gebeurtenissen
20. Onvermogen om de lokale taal te begrijpen die het gebruik van de QOL-instrumenten van de patiënt beïnvloedt.
21. Noodzaak van regelmatige behandeling met een angiotensine-converterend-enzymremmer (ACE-remmer) tijdens het onderzoek; patiënten dienen de behandeling ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste LW-02-kolomimmunoferesebehandeling te staken.

Aanvullende uitsluitingen voor te behandelen patiënten in arm 1 (met atezolizumab):

1. Eerder gebruik van atezolizumab.
2. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
3. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab

4. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte is toegestaan ​​indien gecontroleerd en stabiel behandeld (d.w.z. dezelfde behandeling, dezelfde dosis) gedurende de laatste 12 weken, met uitzondering van:

   1. Patiënten die gelijktijdig met abatacept of belatacept worden behandeld (eerdere behandeling moet > 8 weken zijn stopgezet)
   2. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende immuungerelateerde voorvallen
   3. Niet meer dan 1 bijkomende auto-immuunziekte op het moment van deelname aan het onderzoek is toegestaan, tenzij een van hen:

   i. Auto-immuun-gemedieerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon ii. Gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiele dosis insulineregime iii. Een medische voorgeschiedenis van zaken als atopische ziekte of artralgie bij kinderen, waarbij de klinische verdenking van auto-immuunziekte laag is. Bovendien zijn voorbijgaande auto-immuunmanifestaties van een acute infectieziekte die na behandeling van het infectieuze agens verdwenen, niet uitgesloten (bijv. acute Lyme-artritis). iv. Vitiligo.

5. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie

6. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, waaronder pneumonitis, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij het screenen van computertomografie (CT)-scan van de borstkas

   a. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan

7. Actieve tuberculose

   a. Bij patiënten met een mogelijk grote kans op latente tuberculose (bijv. recent contact met een besmettelijke drager, verblijf in een gebied met een hoge tbc-last), moet de afwezigheid van Mycobacterium tuberculosis-infectie worden bevestigd voordat ze worden ingeschreven volgens de lokale praktijknormen

8. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

   1. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (bijv. ongeveer oktober tot maart op het noordelijk halfrond).
   2. Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of op enig moment tijdens de studie.
9. Eerdere behandeling met CD137-agonisten of therapieën met immuuncheckpointblokkade anders dan anti-PD-1-therapie, inclusief therapeutische anti-PD-L1-antilichamen

10. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferonen of interleukine 2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

    a. Voorafgaande kankervaccins en cellulaire immunotherapie zijn toegestaan

11. Specifiek voor patiënten zonder auto-immuunziekte: behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva, waaronder, maar niet beperkt tot: prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen binnen 2 weken voorafgaand aan start van de studiebehandeling, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie

    1. Voor patiënten met CZS-metastasen en longkankergerelateerde kortademigheid is het gebruik van prednison in een stabiele dosis (of dosisequivalent) van ≤ 20 mg/dag acceptabel.
    2. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie, en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie en topische steroïden voor huidziekten zijn toegestaan.