Imunoferese sozinha ou em combinação com paclitaxel ou atezolizumabe em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).

Este estudo piloto incluirá 24 pacientes com NSCLC mensurável avançado e refratário (estágio incurável IIIB e estágio IV) confirmado histologicamente como escamoso ou adenocarcinoma após falha de:

• 1ª linha padrão de tratamento sistêmico que incluiu um sal de platina administrado em um ambiente paliativo (Braços 1 e 2); ou,

• Quimioterapia padrão de 2ª linha assumindo que a primeira linha incluía um sal de platina (Braço 3). Os critérios de inclusão devem ser confirmados dentro de 28 dias após o primeiro tratamento de imunoférese LW-02 (de preferência o mais próximo possível da data do primeiro tratamento):

  1. Formulário de consentimento informado assinado
  2. Idade 18 - 75 anos de idade
  3. Capaz de cumprir o protocolo do estudo no julgamento do investigador
  4. NSCLC escamoso ou adenocarcinoma documentado histológica ou citologicamente em estágio IIIb ou estágio IV que progrediu apesar de 1 linha de quimioterapia que incluiu um sal de platina (Grupos 1 e 2) ou 2 linhas de quimioterapia padrão assumindo que a 1ª linha incluiu um sal de platina (Grupo 3) . [Pacientes com adenocarcinoma devem ter confirmado o status negativo da mutação do gene EGFR e gene de fusão ALK e ROS1.]
• Os pacientes que descontinuaram tratamentos anteriores (primeira ou segunda linha) devido a intolerância também são elegíveis.
• O estadiamento deve estar de acordo com o sistema UICC/AJCC, 7ª edição (Detterbeck et al. 2009)
• A caracterização patológica pode ser realizada em espécimes tumorais da doença em estágio inicial, mas as amostras tumorais devem ter sido suficientes para confirmar histologicamente o carcinoma escamoso ou o adenocarcinoma
• Tratamento combinado de radiação/quimioterapia (quimiorradiação) conta como um regime de quimioterapia anterior se < 6 meses se passaram entre a última dose e a data da recorrência
• A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante não é contada como uma linha de tratamento, exceto nos casos em que a recidiva é diagnosticada < 6 meses após o término da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante que incluiu um sal de platina.

• A cirurgia de redução de volume e os agentes anticancerígenos usados ​​para pleurodese não são contados como linhas de terapia 5. Deve ser capaz de fornecer material patológico de arquivo do local primário ou metastático (bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina [FPPE]) para confirmação central de NSCLC e verificação de NSCLC subtipo e expressão do tmTNF 6. Massa corporal ≥ 35 kg 7. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses com malignidade; expectativa de vida de um ano sem malignidade. 8. Função adequada dos órgãos:

  1. Hemoglobina ≥ 9,5g/dL (pode ser obtido com suporte transfusional)
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo)
  3. Plaquetas (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. AST/ALT ≤2,5 × LSN (pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN; pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN)
  5. Creatinina sérica (S-Cr) ≤ 1,2 LSN
  6. Albumina ≥ LLN
  7. Bilirrubina ≤ 1,5 LSN
  8. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo agentes terapêuticos anticoagulantes.
  9. Os pacientes não devem receber anticoagulação terapêutica. Baixas doses profiláticas de AAS são aceitáveis.

  10. Nível sérico de cálcio dentro da faixa normal. 9. A última dose de terapia anticancerígena sistêmica anterior deve ter sido administrada

      • 14 dias antes do início do tratamento do estudo, assumindo que todas as toxicidades quimioterápicas substanciais se recuperaram satisfatoriamente. 10. Não ter usado antibióticos no último mês antes do início da triagem ou, pelo menos, antes de obter uma amostra de microbioma basal. 11. Doença mensurável, conforme definido por RECIST v1.1 12. Pacientes com metástases assintomáticas do SNC (tratadas ou não tratadas), conforme determinado por avaliação por TC ou RM durante a triagem e avaliação radiográfica anterior, são elegíveis se não precisarem de ajustes de dose de corticosteroides devido a no últimas 4 semanas.

        13. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2. 14. Para mulheres com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos anticoncepcionais de dupla barreira que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após o último tratamento.

        15. Os pacientes devem ter se recuperado (ou seja, melhora para Grau 1 ou melhor) de todas as toxicidades agudas da terapia anterior, excluindo alopecia.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Metástases sintomáticas do SNC
2. doença leptomeníngea
3. Derrame pericárdico descontrolado ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
4. Uso anterior de paclitaxel (não aplicável para pacientes inscritos no Braço 3).
5. Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo ou por pelo menos 5 meses após o menor tratamento do estudo. As mulheres que não estão na pós-menopausa (pós-menopausa definida como ≥ 12 meses de amenorréia não induzida por drogas) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
6. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a adesão ao protocolo, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior)
7. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association ≥ Classe III, infarto do miocárdio em 3 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável
8. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
9. Paciente com hipotensão conhecida, persistente e descontrolada
10. Distúrbio renal significativo que requer diálise ou indicação de transplante renal
11. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
12. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo, exceto para diagnóstico
13. Febre ou qualquer infecção sistêmica imunossupressora ativa, incluindo história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
14. Outras doenças graves (por exemplo, expectativa de vida inferior a 3 meses), incluindo segunda malignidade ativa, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ
15. infecção ativa
16. Pacientes nos quais o acesso vascular não é considerado alcançável
17. Uso de qualquer quimioterapia de alta ou baixa dose padrão ou terapias imunossupressoras e/ou radioterapia padrão simultaneamente, bem como a necessidade antecipada de qualquer uma das primeiras durante o estudo
18. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 35 kg/m2
19. Qualquer condição que o médico do paciente determine ser prejudicial ao paciente participante deste estudo; incluindo quaisquer valores laboratoriais clínicos anormais clinicamente importantes ou eventos médicos simultâneos
20. Incapacidade de entender o idioma local afetando o uso dos instrumentos de qualidade de vida do paciente.
21. Necessidade de tratamento regular com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) durante o estudo; os pacientes devem descontinuar o tratamento pelo menos 14 dias antes do primeiro tratamento de imunoférese de coluna LW-02.

Exclusões adicionais para pacientes a serem tratados no Braço 1 (com atezolizumabe):

1. Uso prévio de atezolizumabe.
2. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
3. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe

4. História de doença autoimune é permitida se controlada e em tratamento estável (ou seja, mesmo tratamento, mesma dose) nas últimas 12 semanas, com exceção de:

   1. Pacientes em tratamento concomitante com abatacept ou belatacept (a terapia anterior deve ter sido suspensa por > 8 semanas)
   2. Pacientes com história de eventos imunológicos graves ou com risco de vida
   3. Não é permitida mais de 1 doença autoimune concomitante no momento da entrada no estudo, a menos que uma delas seja:

   eu. Hipotireoidismo autoimune mediado em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide ii. Diabetes mellitus Tipo I controlado em regime de dose estável de insulina iii. Uma história médica de entidades como doença atópica ou artralgia infantil, onde a suspeita clínica de doença autoimune é baixa. Além disso, as manifestações autoimunes transitórias de uma doença infecciosa aguda que se resolveram com o tratamento do agente infeccioso não são excluídas (por exemplo, artrite de Lyme aguda). iv. Vitiligo.

5. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos

6. História de fibrose pulmonar idiopática, incluindo pneumonite, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

   uma. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido

7. tuberculose ativa

   uma. Em pacientes com probabilidade potencialmente alta de tuberculose latente (por exemplo, contato recente com um portador infeccioso, residência em um local com alta carga de tuberculose), a ausência de infecção por Mycobacterium tuberculosis deve ser confirmada antes da inscrição de acordo com os padrões de prática local

8. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

   1. A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (por exemplo, aproximadamente de outubro a março no Hemisfério Norte).
   2. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou em qualquer momento durante o estudo.
9. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de checagem imune além da terapia anti-PD-1, incluindo anticorpos terapêuticos anti-PD-L1

10. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferons ou interleucina 2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo

    uma. Vacinas prévias contra o câncer e imunoterapia celular são permitidas

11. Especificamente para pacientes sem doença autoimune: tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros: prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF] dentro de 2 semanas antes de início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

    1. Para pacientes com metástases no SNC e dispneia relacionada ao câncer de pulmão, o uso de prednisona em uma dose estável (ou dose equivalente) de ≤ 20 mg/dia é aceitável.
    2. É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical e esteroides tópicos para doenças cutâneas.