Imunoferéza samotná nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo atezolizumabem u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Do této pilotní studie bude zařazeno 24 pacientů s měřitelným pokročilým, refrakterním NSCLC (neléčitelné stadium IIIB a stadium IV) histologicky potvrzeným jako dlaždicový nebo adenokarcinom po selhání:

• 1. standardní linie systémové léčby, která zahrnovala platinovou sůl podávanou v paliativním prostředí (ramínka 1 a 2); nebo,

• Standardní chemoterapie 2. linie za předpokladu, že první linie zahrnovala platinovou sůl (rameno 3). Kritéria pro zařazení musí být potvrzena do 28 dnů od prvního ošetření imunoferézou LW-02 (pokud možno co nejblíže k datu prvního ošetření):

  1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
  2. Věk 18 - 75 let
  3. Podle úsudku zkoušejícího je schopen dodržet protokol studie
  4. Histologicky nebo cytologicky dokumentované stadium IIIb nebo stadium IV skvamózní nebo adenokarcinom NSCLC, který progredoval navzdory 1 linii chemoterapie, která zahrnovala platinovou sůl (rameno 1 a 2) nebo 2 liniím standardní chemoterapie za předpokladu, že 1. linie zahrnovala platinovou sůl (rameno 3) . [Pacienti s adenokarcinomem musí mít potvrzený negativní stav mutace genu EGFR a fúzního genu ALK a ROS1.]
• Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu (první nebo druhé linie) z důvodu intolerance, jsou také způsobilí.
• Staging musí být podle systému UICC/AJCC, 7. vydání (Detterbeck et al. 2009)
• Patologická charakterizace může být provedena na vzorcích nádoru z časnějšího stadia onemocnění, ale vzorky nádoru musí být dostatečné k histologickému potvrzení dlaždicového nebo adenokarcinomu.
• Kombinovaná léčba ozařováním/chemoterapií (chemoradiace) se počítá jako jeden předchozí režim chemoterapie, pokud mezi poslední dávkou a datem recidivy uplynulo < 6 měsíců
• Adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá jako linie léčby s výjimkou případů, kdy je relaps diagnostikován < 6 měsíců od ukončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie, která zahrnovala platinovou sůl.

• Debulking chirurgie a protirakovinná činidla používaná pro pleurodézu se nepočítají jako linie terapie 5. Musí být schopen poskytnout archivní patologický materiál z primárního nebo metastatického místa (tkáňový blok fixovaný parafínem [FPPE]) pro centrální potvrzení NSCLC a ověření NSCLC podtyp a exprese tmTNF 6. Tělesná hmotnost ≥ 35 kg 7. Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce s maligním onemocněním; očekává se, že bude žít jeden rok bez maligního onemocnění. 8. Přiměřená funkce orgánů:

  1. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl (lze dosáhnout podporou transfuze)
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před první léčbou ve studii)
  3. Krevní destičky (PTL) ≥ 100 × 109/l
  4. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN; pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN)
  5. Sérový kreatinin (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumin ≥ LLN
  7. Bilirubin ≤ 1,5 ULN
  8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutická antikoagulační činidla.
  9. Pacienti by neměli dostávat terapeutická antikoagulační léčba. Profylaktické nízké dávky ASA jsou přijatelné.

  10. Hladina vápníku v séru v normálním rozmezí. 9. Musí být podána poslední dávka předchozí systémové protinádorové léčby

      • 14 dní před zahájením studijní léčby za předpokladu, že se všechny podstatné toxicity chemoterapie uspokojivě obnovily. 10. Neužívali antibiotika v posledním měsíci před začátkem screeningu nebo alespoň před získáním základního vzorku mikrobiomu. 11. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 12. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS (léčenými nebo neléčenými), jak bylo zjištěno hodnocením CT nebo MRI během screeningu a předchozího radiografického vyšetření, jsou způsobilí, pokud nevyžadují úpravu dávky kortikosteroidů z důvodu poslední 4 týdny.

        13. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2. 14. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat dvoubariérové ​​metody antikoncepce, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední léčbě.

        15. Pacienti se musí zotavit (tj. zlepšení na stupeň 1 nebo lepší) ze všech akutních toxicit z předchozí terapie, s výjimkou alopecie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Symptomatické metastázy do CNS
2. Leptomeningeální onemocnění
3. Nekontrolovaný perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
4. Předchozí použití paklitaxelu (nevztahuje se na pacienty zařazené do ramene 3).
5. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo alespoň 5 měsíců po minimální studijní léčbě. Ženy, které nejsou postmenopauzální (postmenopauzální definované jako ≥ 12 měsíců neléky neindukované amenorey) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 2 týdnů před zahájením studijní léčby
6. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly)
7. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění ≥ třídy III podle New York Heart Association, infarkt myokardu během 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
8. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je optimalizován podle názoru ošetřujícího lékaře, případně po konzultaci s kardiologem
9. Pacient se známou přetrvávající, nekontrolovanou hypotenzí
10. Závažná porucha ledvin vyžadující dialýzu nebo indikaci k transplantaci ledviny
11. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem do 28 dnů před zahájením studijní léčby
12. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku
13. Horečka nebo jakákoli aktivní imunosupresivní systémová infekce včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze
14. Jiná závažná onemocnění (např. očekávaná délka života kratší než 3 měsíce) včetně aktivní druhé malignity s výjimkou bazaliomu nebo cervikálního karcinomu in situ
15. Aktivní infekce
16. Pacienti, u kterých není cévní přístup považován za dosažitelný
17. Současné použití jakékoli standardní vysokodávkové nebo nízkodávkové chemoterapie nebo imunosupresivní terapie a/nebo standardní radiační terapie, stejně jako očekávaná potřeba kterékoli z předchozích v průběhu studie
18. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Jakýkoli stav, který lékař pacienta určí jako škodlivý pro pacienta účastnícího se této studie; včetně jakýchkoli klinicky významných abnormálních klinických laboratorních hodnot nebo souběžných lékařských příhod
20. Neschopnost porozumět místnímu jazyku ovlivňující používání nástrojů QOL pacienta.
21. Potřeba pravidelné léčby inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) během studie; pacienti by měli přerušit léčbu nejméně 14 dní před první léčbou kolonovou imunoferézou LW-02.

Další vyloučení pro pacienty, kteří mají být léčeni v rameni 1 (atezolizumabem):

1. Předchozí použití atezolizumabu.
2. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
3. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu

4. Autoimunitní onemocnění v anamnéze je povoleno, pokud je kontrolováno a je stabilní léčba (tj. stejná léčba, stejná dávka) po dobu posledních 12 týdnů, s výjimkou:

   1. Pacienti užívající souběžnou léčbu abataceptem nebo belataceptem (předchozí léčba musí být vysazena na dobu > 8 týdnů)
   2. Pacienti s anamnézou závažných nebo život ohrožujících příhod souvisejících s imunitou
   3. V době vstupu do studie není povoleno více než 1 souběžné autoimunitní onemocnění, pokud jedno z nich není:

   i. Autoimunitně zprostředkovaná hypotyreóza při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu ii. Kontrolovaný diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínového režimu iii. Anamnéza takových entit, jako je atopické onemocnění nebo dětská artralgie, kde je klinické podezření na autoimunitní onemocnění nízké. Navíc nejsou vyloučeny přechodné autoimunitní projevy akutního infekčního onemocnění, které vymizely po léčbě infekčního agens (např. akutní lymská artritida) iv. vitiligo.

5. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů

6. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, včetně pneumonitidy, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT)

   A. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena

7. Aktivní tuberkulóza

   A. U pacientů, u kterých je potenciálně vysoká pravděpodobnost latentní tuberkulózy (např. nedávný kontakt s přenašečem infekce, pobyt v lokalitě s vysokou zátěží TBC), musí být před zařazením potvrzena nepřítomnost infekce Mycobacterium tuberculosis v souladu se standardy místní praxe.

8. Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby

   1. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (např. přibližně říjen až březen na severní polokouli).
   2. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před zahájením studie nebo kdykoli během studie.
9. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu jiné než terapie anti-PD-1, včetně terapeutických protilátek anti-PD-L1

10. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu 2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby

    A. Předchozí vakcíny proti rakovině a buněčná imunoterapie jsou povoleny

11. Speciálně pro pacienty bez autoimunitního onemocnění: léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky, včetně mimo jiné: prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF] během 2 týdnů před zahájení studijní léčby nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie

    1. U pacientů s metastázami do CNS a dušností související s rakovinou plic je přijatelné použití prednisonu ve stabilní dávce (nebo dávkovém ekvivalentu) ≤ 20 mg/den.
    2. Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách u adrenokortikální nedostatečnosti a topických steroidů u kožních onemocnění.