Inmunoféresis sola o en combinación con paclitaxel o atezolizumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Este estudio piloto inscribirá a 24 pacientes con NSCLC refractario medible avanzado (estadio IIIB y estadio IV incurable) confirmado histológicamente como escamoso o adenocarcinoma después del fracaso de:

• Primera línea estándar de tratamiento sistémico que incluía una sal de platino administrada en un entorno paliativo (brazos 1 y 2); o,

• Quimioterapia estándar de segunda línea, suponiendo que la primera línea incluyera una sal de platino (Brazo 3). Los criterios de inclusión deben confirmarse dentro de los 28 días posteriores al primer tratamiento de inmunoféresis LW-02 (preferiblemente lo más cerca posible de la fecha del primer tratamiento):

  1. Formulario de consentimiento informado firmado
  2. Edad 18 - 75 años de edad
  3. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador
  4. CPCNP escamoso o adenocarcinoma en estadio IIIb o estadio IV documentado histológica o citológicamente que ha progresado a pesar de 1 línea de quimioterapia que incluía una sal de platino (brazos 1 y 2) o 2 líneas de quimioterapia estándar, suponiendo que la primera línea incluía una sal de platino (brazo 3) . [Los pacientes con adenocarcinoma deben tener un estado negativo confirmado de mutación del gen EGFR y gen de fusión ALK y ROS1.]
• También son elegibles los pacientes que interrumpieron tratamientos previos (primera o segunda línea) debido a intolerancia.
• La puesta en escena debe estar de acuerdo con el sistema UICC/AJCC, 7.ª edición (Detterbeck et al. 2009)
• La caracterización patológica se puede realizar en muestras de tumores de una etapa anterior de la enfermedad, pero las muestras de tumores deben haber sido suficientes para confirmar histológicamente escamoso o adenocarcinoma.
• El tratamiento combinado de radiación/quimioterapia (quimiorradiación) cuenta como un régimen de quimioterapia previo si han transcurrido menos de 6 meses entre la última dosis y la fecha de recurrencia
• La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante no se cuenta como una línea de tratamiento excepto en los casos en los que la recaída se diagnostica < 6 meses desde el final de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que incluía una sal de platino.

• La cirugía citorreductora y los agentes anticancerígenos utilizados para la pleurodesis no se cuentan como líneas de tratamiento 5. Debe ser capaz de proporcionar material patológico de archivo del sitio primario o metastásico (bloque de tejido fijado en formalina e incrustado en parafina [FPPE]) para la confirmación central del NSCLC y la verificación del NSCLC subtipo y expresión de tmTNF 6. Masa corporal ≥ 35 kg 7. Esperanza de vida de al menos 3 meses con malignidad; se espera que viva un año sin malignidad. 8. Función adecuada de los órganos:

  1. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL (puede lograrse con soporte transfusional)
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio)
  3. Plaquetas (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. AST/ALT ≤2,5×LSN (pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤5×LSN; pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤5×LSN)
  5. Creatinina sérica (S-Cr) ≤ 1,2 LSN
  6. Albúmina ≥ LLN
  7. Bilirrubina ≤ 1,5 ULN
  8. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo agentes anticoagulantes terapéuticos.
  9. Los pacientes no deben recibir anticoagulación terapéutica. Las dosis profilácticas bajas de AAS son aceptables.

  10. Nivel de calcio sérico dentro del rango normal. 9. Se debe haber administrado la última dosis de una terapia anticancerosa sistémica anterior.

      • 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio, suponiendo que todas las toxicidades sustanciales de la quimioterapia se recuperaron satisfactoriamente. 10 No haber utilizado antibióticos en el último mes previo al inicio del cribado o, al menos, previo a la obtención de una muestra de microbioma basal. 11 Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1 12. Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC (tratadas o no tratadas), según lo determinado por la evaluación de CT o MRI durante la selección y la evaluación radiográfica previa, son elegibles si no requieren ajustes de dosis de corticosteroides debido a últimas 4 semanas.

        13. Estado funcional ECOG 0, 1 o 2. 14. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos de doble barrera que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después del último tratamiento.

        15. Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, mejoría a Grado 1 o mejor) de todas las toxicidades agudas de la terapia anterior, excepto la alopecia.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Metástasis del SNC sintomáticas
2. Enfermedad leptomeníngea
3. Derrame pericárdico no controlado o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes
4. Uso previo de paclitaxel (no aplicable para pacientes inscritos en el Grupo 3).
5. Embarazada o en período de lactancia o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o durante al menos 5 meses después del tratamiento mínimo del estudio. Las mujeres que no son posmenopáusicas (posmenopáusicas definidas como ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por fármacos) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo, incluida enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior)
7. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association ≥ Clase III, infarto de miocardio dentro de los 3 meses, arritmias inestables o angina inestable
8. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
9. Paciente con hipotensión no controlada persistente conocida
10. Trastorno renal significativo que requiere diálisis o indicación de trasplante renal
11. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
12. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico
13. Fiebre o cualquier infección sistémica inmunosupresora activa, incluidos antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
14. Otras enfermedades graves (p. ej., esperanza de vida inferior a 3 meses), incluida una segunda neoplasia maligna activa, excepto el carcinoma de células basales o el carcinoma de cuello uterino in situ
15. Infección activa
16. Pacientes en los que el acceso vascular no se considera realizable
17. Uso de cualquier quimioterapia estándar de dosis alta o dosis baja o terapias inmunosupresoras y/o radioterapia estándar simultáneamente, así como la necesidad anticipada de cualquiera de las primeras durante el estudio
18. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 kg/m2
19. Cualquier condición que el médico del paciente determine que es perjudicial para el paciente que participa en este estudio; incluyendo cualquier valor de laboratorio clínico anormal clínicamente importante o eventos médicos concurrentes
20. Incapacidad para comprender el idioma local que afecta el uso de los instrumentos de calidad de vida del paciente.
21. Necesidad de tratamiento regular con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) durante el estudio; los pacientes deben interrumpir el tratamiento al menos 14 días antes del primer tratamiento de inmunoféresis en columna LW-02.

Exclusiones adicionales para pacientes que serán tratados en el Grupo 1 (con atezolizumab):

1. Uso previo de atezolizumab.
2. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
3. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab

4. Se permite el historial de enfermedad autoinmune si está controlada y con un tratamiento estable (es decir, el mismo tratamiento, la misma dosis) durante las últimas 12 semanas, con la excepción de:

   1. Pacientes que toman tratamiento con abatacept o belatacept concurrente (el tratamiento previo debe haberse suspendido durante > 8 semanas)
   2. Pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales
   3. No se permite más de 1 enfermedad autoinmune concomitante al momento de ingresar al estudio, a menos que una de ellas sea:

   i. Hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo ii. Diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina iii. Antecedentes médicos de entidades tales como enfermedad atópica o artralgia infantil, donde la sospecha clínica de enfermedad autoinmune es baja. Además, no se excluyen las manifestaciones autoinmunes transitorias de una enfermedad infecciosa aguda que se resolvió con el tratamiento del agente infeccioso (p. ej., artritis aguda de Lyme) iv. Vitíligo.

5. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos

6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, incluida neumonitis, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

   una. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)

7. Tuberculosis activa

   una. En pacientes que tienen una probabilidad potencialmente alta de tuberculosis latente (p. ej., contacto reciente con un portador infeccioso, residencia en un lugar con alta carga de TB), se debe confirmar la ausencia de infección por Mycobacterium tuberculosis antes de la inscripción de acuerdo con los estándares de la práctica local.

8. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

   1. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (p. ej., aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte).
   2. Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o en cualquier momento durante el estudio.
9. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario distintas de la terapia anti-PD-1, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1

10. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina 2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio

    una. Se permiten vacunas previas contra el cáncer e inmunoterapia celular.

11. Específicamente para pacientes sin enfermedad autoinmune: tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros: prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF] dentro de las 2 semanas previas a inicio del tratamiento del estudio o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

    1. Para pacientes con metástasis del SNC y disnea relacionada con cáncer de pulmón, es aceptable el uso de prednisona en una dosis estable (o dosis equivalente) de ≤ 20 mg/día.
    2. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical y esteroides tópicos para enfermedades cutáneas.