Immunofereza samodzielnie lub w połączeniu z paklitakselem lub atezolizumabem w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC).

Do tego pilotażowego badania zostanie włączonych 24 pacjentów z mierzalnym zaawansowanym, opornym na leczenie NSCLC (nieuleczalny stopień zaawansowania IIIB i IV) potwierdzonym histologicznie jako płaskonabłonkowy lub gruczolakorak po niepowodzeniu:

• pierwsza standardowa linia leczenia ogólnoustrojowego, która obejmowała sól platyny podawaną w warunkach paliatywnych (Ramiona 1 i 2); lub,

• Standardowa chemioterapia drugiego rzutu, przy założeniu, że pierwszy rzut obejmował sól platyny (Ramię 3). Kryteria włączenia należy potwierdzić w ciągu 28 dni od pierwszego zabiegu immunoferezy LW-02 (najlepiej jak najbliżej daty pierwszego zabiegu):

  1. Podpisany formularz świadomej zgody
  2. Wiek 18 - 75 lat
  3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania w ocenie badacza
  4. Udokumentowany histologicznie lub cytologicznie NSCLC płaskonabłonkowy lub gruczolakorak w stadium IIIb lub IV, u którego wystąpiła progresja pomimo 1 linii chemioterapii zawierającej sól platyny (Ramiona 1 i 2) lub 2 linii standardowej chemioterapii, przy założeniu, że 1. linia zawierała sól platyny (Ramię 3) . [Pacjenci z gruczolakorakiem muszą mieć potwierdzony ujemny status mutacji genu EGFR i genu fuzyjnego ALK oraz ROS1.]
• Kwalifikują się również pacjenci, którzy z powodu nietolerancji przerwali poprzednie leczenie (pierwszej lub drugiej linii).
• Inscenizacja musi być zgodna z systemem UICC/AJCC, wydanie 7 (Detterbeck et al. 2009)
• Charakterystykę patologiczną można przeprowadzić na próbkach guza z wcześniejszego stadium choroby, ale próbki guza muszą być wystarczające do histologicznego potwierdzenia płaskonabłonkowego lub gruczolakoraka
• Skojarzona radioterapia i chemioterapia (chemoradioterapia) liczy się jako jeden wcześniejszy schemat chemioterapii, jeśli między ostatnią dawką a datą nawrotu upłynęło < 6 miesięcy
• Chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa nie jest liczona jako linia leczenia, z wyjątkiem przypadków, w których nawrót rozpoznano < 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej/neoadiuwantowej zawierającej sól platyny.

• Chirurgia zmniejszająca objętość i leki przeciwnowotworowe stosowane do pleurodezy nie są liczone jako linie leczenia 5. Musi być w stanie dostarczyć archiwalny materiał patologiczny z ogniska pierwotnego lub przerzutowego (utrwalony w formalinie bloczek tkankowy zatopiony w parafinie [FPPE]) w celu centralnego potwierdzenia NSCLC i weryfikacji NSCLC podtyp i ekspresja tmTNF 6. Masa ciała ≥ 35 kg 7. Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące z chorobą nowotworową; oczekuje się, że przeżyje rok bez raka. 8. Odpowiednia funkcja narządów:

  1. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dl (można osiągnąć przy pomocy transfuzji)
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem)
  3. Płytki krwi (PTL) ≥ 100 × 109/l
  4. AST/ALT ≤2,5×GGN (pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT ≤5×GGN; pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤5×GGN)
  5. Stężenie kreatyniny w surowicy (S-Cr) ≤ 1,2 GGN
  6. Albumina ≥ DGN
  7. Bilirubina ≤ 1,5 GGN
  8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych.
  9. Pacjenci nie powinni otrzymywać terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych. Dopuszczalne są profilaktyczne niskie dawki ASA.

  10. Poziom wapnia w surowicy w normie. 9. Musi zostać podana ostatnia dawka wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej

      • 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, przy założeniu, że wszystkie istotne objawy toksyczności chemioterapii ustąpiły w stopniu zadowalającym. 10. Niestosowanie antybiotyków w ciągu ostatniego miesiąca przed rozpoczęciem badania przesiewowego lub przynajmniej przed uzyskaniem wyjściowej próbki mikrobiomu. 11. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1 12. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN (leczonymi lub nieleczonymi), stwierdzonymi na podstawie oceny CT lub MRI podczas badania przesiewowego i wcześniejszej oceny radiologicznej, kwalifikują się, jeśli nie wymagają modyfikacji dawki kortykosteroidów ze względu na ostatnie 4 tygodnie.

        13. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2. 14. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie dwuskładnikowych metod antykoncepcji, które powodują niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim leczeniu.

        15. Pacjenci musieli wyzdrowieć (tj. poprawa do stopnia 1. lub lepszego) po wszystkich ostrych toksycznościach z poprzedniej terapii, z wyłączeniem łysienia.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Objawowe przerzuty do OUN
2. Choroba leptomeningalna
3. Niekontrolowany wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu
4. Wcześniejsze stosowanie paklitakselu (nie dotyczy pacjentów włączonych do Grupy 3).
5. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub przez co najmniej 5 miesięcy po najmniej badanym leczeniu. Kobiety, które nie są po menopauzie (stan po menopauzie definiowany jako ≥ 12 miesięcy braku miesiączki niespowodowanej lekami) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
6. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej)
7. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca ≥ klasy III według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa
8. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
9. Pacjent ze znanym uporczywym, niekontrolowanym niedociśnieniem
10. Poważna choroba nerek wymagająca dializy lub wskazania do przeszczepu nerki
11. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia w trakcie badania dużego zabiegu chirurgicznego innego niż w celu postawienia diagnozy
13. Gorączka lub jakakolwiek czynna immunosupresyjna infekcja ogólnoustrojowa, w tym zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie
14. Inne poważne choroby (np. oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy), w tym aktywny drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ
15. Aktywna infekcja
16. Pacjenci, u których dostęp naczyniowy uważa się za nieosiągalny
17. Jednoczesne stosowanie dowolnej standardowej chemioterapii w dużych lub niskich dawkach lub terapii immunosupresyjnych i/lub standardowej radioterapii, a także przewidywana potrzeba którejkolwiek z tych pierwszych podczas badania
18. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Każdy stan, który lekarz pacjenta uzna za szkodliwy dla pacjenta uczestniczącego w tym badaniu; w tym wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub współistniejące zdarzenia medyczne
20. Niezdolność do zrozumienia lokalnego języka wpływająca na korzystanie z instrumentów QOL pacjenta.
21. Konieczność regularnego leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) podczas badania; pacjenci powinni przerwać leczenie co najmniej 14 dni przed pierwszym zabiegiem immunoferezy na kolumnie LW-02.

Dodatkowe wykluczenia dla pacjentów, którzy mają być leczeni w Ramie 1 (atezolizumabem):

1. Wcześniejsze stosowanie atezolizumabu.
2. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
3. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

4. Historia choroby autoimmunologicznej jest dopuszczalna, jeśli jest kontrolowana i przy stabilnym leczeniu (tj. tym samym leczeniu, tej samej dawce) przez ostatnie 12 tygodni, z wyjątkiem:

   1. Pacjenci przyjmujący jednocześnie abatacept lub belatacept (wcześniejsza terapia musiała zostać odstawiona na > 8 tygodni)
   2. Pacjenci z poważnymi lub zagrażającymi życiu zdarzeniami związanymi z układem odpornościowym w wywiadzie
   3. Dozwolona jest nie więcej niż 1 współistniejąca choroba autoimmunologiczna w momencie włączenia do badania, chyba że jedną z nich jest:

   ja. Niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy ii. Kontrolowana cukrzyca typu I przy stałej dawce insuliny według schematu iii. Wywiad chorobowy takich jednostek jak choroba atopowa czy dziecięce bóle stawów, gdzie kliniczne podejrzenie choroby autoimmunologicznej jest niskie. Ponadto nie wyklucza się przejściowych objawów autoimmunologicznych ostrej choroby zakaźnej, które ustąpiły po leczeniu czynnika zakaźnego (np. ostre zapalenie stawów z Lyme) iv. bielactwo.

5. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego

6. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, w tym zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj.

   a. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

7. Aktywna gruźlica

   a. U pacjentów z potencjalnie wysokim prawdopodobieństwem utajonej gruźlicy (np. niedawny kontakt z nosicielem zakaźnym, przebywanie w miejscu o dużym obciążeniu gruźlicą), przed włączeniem do badania należy potwierdzić brak zakażenia Mycobacterium tuberculosis zgodnie z lokalnymi standardami praktyki

8. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

   1. Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (np. mniej więcej od października do marca na półkuli północnej).
   2. Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w dowolnym momencie w trakcie badania.
9. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne innymi niż terapia anty-PD-1, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-L1

10. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    a. Dozwolone są wcześniejsze szczepionki przeciwnowotworowe i immunoterapia komórkowa

11. Szczególnie u pacjentów bez chorób autoimmunologicznych: leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub innymi lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym, w tym między innymi: prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami przeciwnowotworowymi (TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęcie leczenia badanego leku lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania

    1. U pacjentów z przerzutami do OUN i dusznością związaną z rakiem płuc dopuszczalne jest stosowanie prednizonu w stabilnej dawce (lub dawce równoważnej) ≤ 20 mg/dobę.
    2. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w niedoczynności kory nadnerczy i miejscowych steroidów w chorobach skóry.