Immunoferézis önmagában vagy paklitaxellel vagy atezolizumabbal kombinálva nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetén.

Ebben a kísérleti vizsgálatban 24, mérhető előrehaladott, refrakter NSCLC (gyógyíthatatlan IIIB és IV stádium) szenvedő beteget vonnak be, akik szövettanilag laphám- vagy adenokarcinómának bizonyultak, miután:

• A szisztémás kezelés 1. standard vonala, amely platina sót tartalmazott palliatív körülmények között (1. és 2. kar); vagy,

• Második vonalbeli standard kemoterápia, feltételezve, hogy az első vonal platina sót tartalmaz (3. kar). A felvételi kritériumokat az első LW-02 immunoferézises kezelést követő 28 napon belül meg kell erősíteni (lehetőleg az első kezelés időpontjához legközelebb):

  1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
  2. 18-75 éves korig
  3. Képes betartani a vizsgálati protokollt a vizsgáló megítélése szerint
  4. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált IIIb. vagy IV. stádiumú laphám vagy adenokarcinóma NSCLC, amely előrehaladott annak ellenére, hogy 1 kemoterápiás vonalat tartalmazott, amely platina sót tartalmazott (1. és 2. kar) vagy 2 sor standard kemoterápiát, feltételezve, hogy az 1. vonal platina sót tartalmazott (3. kar) . [Az adenokarcinómában szenvedő betegek EGFR génmutációja, valamint ALK fúziós gén és ROS1 negatív státusza kell legyen.]
• Azok a betegek is jogosultak, akik intolerancia miatt abbahagyták a korábbi (első vagy második vonalbeli) kezeléseket.
• A felállításnak az UICC/AJCC rendszer szerint kell történnie, 7. kiadás (Detterbeck et al. 2009)
• A patológiás jellemzést a betegség korábbi stádiumából származó tumormintákon is el lehet végezni, de a tumormintáknak elegendőnek kell lenniük a laphám vagy adenokarcinóma szövettani igazolására.
• A kombinált sugárkezelés/kemoterápia (kemosugárzás) egy korábbi kemoterápiás kezelésnek számít, ha az utolsó adag és a kiújulás időpontja között < 6 hónap telt el
• Az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia nem számít kezelési sornak, kivéve azokat az eseteket, amikor a visszaesést a platinasót tartalmazó adjuváns/neoadjuváns kemoterápia végétől számított < 6 hónapon belül diagnosztizálják.

• A sebészeti beavatkozások és a pleurodézishez használt rákellenes szerek nem számítanak terápiás sornak. 5. Képesnek kell lennie az elsődleges vagy metasztatikus helyről (formalin-fixált paraffinba ágyazott [FPPE] szövetblokk) származó archivális kóros anyag biztosítására a központi NSCLC megerősítéséhez és az NSCLC ellenőrzéséhez altípus és tmTNF expresszió 6. Testtömeg ≥ 35 kg 7. Legalább 3 hónap várható élettartam rosszindulatú daganat esetén; várhatóan egy évig élnek rosszindulatú daganatok nélkül. 8. Megfelelő szervi működés:

  1. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl (transzfúziós támogatással elérhető)
  2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 109/L (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az első vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül)
  3. Vérlemezkék (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN; dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 × ULN)
  5. A szérum kreatinin (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumin ≥ LLN
  7. Bilirubin ≤ 1,5 ULN
  8. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló szereket.
  9. A betegek nem kaphatnak terápiás véralvadásgátló szert. Profilaktikusan alacsony dózisú ASA elfogadható.

  10. A szérum kalciumszintje a normál tartományon belül. 9. A korábbi szisztémás rákellenes kezelés utolsó adagját be kell adni

      • 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, feltételezve, hogy minden lényeges kemoterápiás toxicitás kielégítően helyreállt. 10. Nem használt antibiotikumot a szűrés megkezdése előtti utolsó hónapban, vagy legalább a mikrobiom alapminta vétele előtt. 11. Mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint 12. A szűrés és az előzetes radiográfiai értékelés során CT- vagy MRI-vizsgálattal megállapított tünetmentes központi idegrendszeri áttétek (kezelt vagy nem kezelt) betegek jogosultak, ha nem igényelnek kortikoszteroid dózismódosítást. elmúlt 4 hét.

        13. ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2. 14. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan kettős barrier fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek a kezelés ideje alatt és az utolsó kezelés után legalább 5 hónapig évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek.

        15. A betegeknek fel kell gyógyulniuk (azaz 1. fokozatra vagy jobbra javultak) a korábbi terápia során keletkezett összes akut toxicitásból, kivéve az alopeciát.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok
2. Leptomeningealis betegség
3. Kontrollálatlan szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel
4. A paklitaxel korábbi alkalmazása (a 3. csoportba bevont betegekre nem vonatkozik).
5. Terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó a vizsgálat alatt, vagy a legkevesebb vizsgálati kezelés után legalább 5 hónapig. Azoknál a nőknél, akik nem posztmenopauzás (posztmenopauzás, mint ≥ 12 hónapos, nem gyógyszer által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg sterilek, negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
6. Jelentős, kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, kontrollálatlan súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma)
7. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association szívbetegsége ≥ III. osztály, szívinfarktus 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina
8. Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő betegeknek, illetve a bal kamrai ejekciós frakciónak < 50%-os, stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
9. Ismert, tartós, kontrollálatlan hipotenzióban szenvedő beteg
10. Jelentős veseelégtelenség, amely dialízist vagy veseátültetést igényel
11. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy terápiás szándékú másik klinikai vizsgálatban való részvétel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
12. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy sebészeti beavatkozásra lesz szükség
13. Láz vagy bármilyen aktív immunszuppresszív szisztémás fertőzés, beleértve a kórelőzményben szereplő humán immunhiány vírus (HIV) fertőzést
14. Egyéb súlyos betegségek (pl. 3 hónapnál rövidebb várható élettartam), beleértve az aktív második rosszindulatú daganatot, kivéve a bazálissejtes karcinómát vagy az in situ méhnyakrákot
15. Aktív fertőzés
16. Olyan betegek, akiknél az érrendszeri hozzáférés nem tekinthető elérhetőnek
17. Bármilyen standard nagy dózisú vagy alacsony dózisú kemoterápia vagy immunszuppresszív terápia és/vagy standard sugárterápia egyidejű alkalmazása, valamint az előbbiek bármelyikének várható igénye a vizsgálat során
18. Testtömegindex (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Bármely olyan állapot, amelyről a páciens orvosa úgy ítéli meg, hogy káros a vizsgálatban részt vevő páciensre nézve; beleértve a klinikailag fontos kóros klinikai laboratóriumi értékeket vagy egyidejű egészségügyi eseményeket
20. Képtelenség megérteni a helyi nyelvet, ami befolyásolja a páciens QOL műszereinek használatát.
21. Rendszeres angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló kezelés szükségessége a vizsgálat során; a betegeknek meg kell szakítaniuk a kezelést legalább 14 nappal az első LW-02 oszlopos immunoferézis kezelés előtt.

További kizárások az 1. karon (atezolizumabbal) kezelendő betegek esetében:

1. Az atezolizumab korábbi alkalmazása.
2. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
3. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben

4. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség akkor megengedett, ha az elmúlt 12 hétben stabil kezelés alatt áll (azaz ugyanaz a kezelés, ugyanaz a dózis), kivéve:

   1. Egyidejűleg abatacept- vagy belatacept-kezelésben részesülő betegek (a korábbi kezelést több mint 8 hétig meg kell szakítani)
   2. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében súlyos vagy életveszélyes immunrendszeri események szerepelnek
   3. A vizsgálatba való belépés időpontjában legfeljebb 1 egyidejű autoimmun betegség megengedett, kivéve, ha ezek egyike:

   én. Autoimmun által közvetített hypothyreosis stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett ii. Kontrollált I-es típusú diabetes mellitus stabil inzulin adag mellett iii. Olyan entitások kórtörténete, mint például atópiás betegség vagy gyermekkori ízületi fájdalom, ahol alacsony az autoimmun betegség klinikai gyanúja. Ezenkívül nem zárható ki egy akut fertőző betegség átmeneti autoimmun megnyilvánulása, amely a fertőző ágens kezelésével megszűnt (pl. akut Lyme-artritisz). iv. Vitiligo.

5. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció

6. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, beleértve a tüdőgyulladást, a gyógyszer okozta tüdőgyulladást, a szerveződő tüdőgyulladást (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

   a. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett

7. Aktív tuberkulózis

   a. Azoknál a betegeknél, akiknél potenciálisan nagy a latens tuberkulózis valószínűsége (például közelmúltbeli érintkezés fertőző hordozóval, magas tbc-terheltségű helyen tartózkodik), a Mycobacterium tuberculosis fertőzés hiányát be kell igazolni a beiratkozás előtt a helyi gyakorlatnak megfelelően.

8. Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül

   1. Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (például körülbelül októbertől márciusig az északi féltekén).
   2. A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy a vizsgálat során.
9. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokkoló terápiákkal, kivéve az anti-PD-1 terápiát, beleértve az anti-PD-L1 terápiás antitesteket

10. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin 2-t) a gyógyszer 4 héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

    a. A korábbi rákvakcinák és sejtes immunterápia megengedett

11. Kifejezetten autoimmun betegségben nem szenvedő betegek esetében: kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan: prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktort [TNF] megelőző 2 héten belül. a vizsgálati kezelés megkezdése, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható igénye a vizsgálat során

    1. Központi idegrendszeri áttétek és tüdőrák okozta nehézlégzés esetén a prednizon ≤ 20 mg/nap stabil dózisban (vagy azzal egyenértékű dózisban) elfogadható.
    2. Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon), mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok, bőrbetegségek esetén helyi szteroidok alkalmazása megengedett.