Immunoferesi da sola o in combinazione con paclitaxel o atezolizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Questo studio pilota arruolerà 24 pazienti con NSCLC misurabile avanzato e refrattario (stadio incurabile IIIB e stadio IV) istologicamente confermato come squamoso o adenocarcinoma a seguito di fallimento di:

• 1a linea standard di trattamento sistemico che includeva un sale di platino somministrato in un contesto palliativo (Arms 1 e 2); o,

• Chemioterapia standard di seconda linea supponendo che la prima linea includesse un sale di platino (braccio 3). I criteri di inclusione devono essere confermati entro 28 giorni dal primo trattamento di immunoferesi LW-02 (preferibilmente il più vicino possibile alla data del primo trattamento):

  1. Modulo di consenso informato firmato
  2. Età 18 - 75 anni
  3. In grado di rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore
  4. NSCLC in stadio IIIb o stadio IV documentato istologicamente o citologicamente, squamoso o adenocarcinoma, che è progredito nonostante 1 linea di chemioterapia che includeva un sale di platino (bracci 1 e 2) o 2 linee di chemioterapia standard assumendo che la 1a linea includesse un sale di platino (braccio 3) . [I pazienti con adenocarcinoma devono avere confermato lo stato negativo della mutazione del gene EGFR e del gene di fusione ALK e ROS1.]
• Sono ammissibili anche i pazienti che hanno interrotto trattamenti precedenti (di prima o seconda linea) per intolleranza.
• La messa in scena deve essere conforme al sistema UICC/AJCC, 7a edizione (Detterbeck et al. 2009)
• La caratterizzazione patologica può essere condotta su campioni tumorali della malattia in stadio precedente, ma i campioni tumorali devono essere stati sufficienti per confermare istologicamente squamoso o adenocarcinoma
• Il trattamento combinato radioterapico/chemioterapico (chemioradioterapia) conta come un precedente regime chemioterapico se sono trascorsi <6 mesi tra l'ultima dose e la data della recidiva
• La chemioterapia adiuvante/neoadiuvante non è conteggiata come una linea di trattamento ad eccezione dei casi in cui la recidiva viene diagnosticata < 6 mesi dalla fine della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante che includeva un sale di platino.

• La chirurgia di debulking e gli agenti antitumorali utilizzati per la pleurodesi non sono conteggiati come linee di terapia 5. Deve essere in grado di fornire materiale patologico d'archivio dal sito primario o metastatico (blocco di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina [FPPE]) per la conferma e la verifica del NSCLC centrale sottotipo ed espressione di tmTNF 6. Massa corporea ≥ 35 kg 7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi con tumore maligno; dovrebbe vivere per un anno senza malignità. 8. Adeguata funzione degli organi:

  1. Emoglobina ≥ 9,5 g/dL (può essere raggiunta con supporto trasfusionale)
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio)
  3. Piastrine (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. AST/ALT ≤2,5 × ULN (pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN; pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN)
  5. Creatinina sierica (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumina ≥ LLN
  7. Bilirubina ≤ 1,5 ULN
  8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono agenti anticoagulanti terapeutici.
  9. I pazienti non devono ricevere anticoagulanti terapeutici. Sono accettabili basse dosi profilattiche di ASA.

  10. Livelli sierici di calcio nel range di normalità. 9. Deve essere stata somministrata l'ultima dose della precedente terapia antitumorale sistemica

      • 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio assumendo che tutte le sostanziali tossicità chemioterapiche si siano riprese in modo soddisfacente. 10. Non aver utilizzato antibiotici nell'ultimo mese prima dell'inizio dello screening o, almeno, prima di ottenere un campione di microbioma basale. 11. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1 12. Pazienti con metastasi asintomatiche del SNC (trattate o non trattate), come determinato dalla valutazione TC o RM durante lo screening e la precedente valutazione radiografica, sono ammissibili se non richiedono aggiustamenti della dose di corticosteroidi a causa della ultime 4 settimane.

        13. Performance status ECOG 0, 1 o 2. 14. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultimo trattamento.

        15. I pazienti devono essersi ripresi (vale a dire, essere migliorati al Grado 1 o superiore) da tutte le tossicità acute dalla terapia precedente, esclusa l'alopecia.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Metastasi sintomatiche del SNC
2. Malattia leptomeningea
3. Versamento pericardico incontrollato o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
4. Uso precedente di paclitaxel (non applicabile per i pazienti arruolati nel braccio 3).
5. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o per almeno 5 mesi dopo il trattamento minimo in studio. Le donne che non sono in postmenopausa (postmenopausa definita come ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta da farmaci) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
7. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association ≥ Classe III, infarto del miocardio entro 3 mesi, aritmie instabili o angina instabile
8. I pazienti con malattia coronarica nota o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
9. Paziente con nota ipotensione persistente e incontrollata
10. Disturbo renale significativo che richiede dialisi o indicazione al trapianto renale
11. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
12. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi
13. Febbre o qualsiasi infezione sistemica immunosoppressiva attiva inclusa una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
14. Altre malattie gravi (per es., aspettativa di vita inferiore a 3 mesi) incluso il secondo tumore maligno attivo ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ
15. Infezione attiva
16. Pazienti in cui l'accesso vascolare non è considerato realizzabile
17. Uso di qualsiasi chemioterapia standard ad alte o basse dosi o terapie immunosoppressive e/o radioterapia standard in concomitanza, nonché necessità ben anticipata di una qualsiasi delle prime durante lo studio
18. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Qualsiasi condizione che il medico del paziente ritenga essere dannosa per il paziente che partecipa a questo studio; compresi eventuali valori di laboratorio clinici anomali clinicamente importanti o eventi medici concomitanti
20. Incapacità di comprendere la lingua locale che influisce sull'uso degli strumenti QOL del paziente.
21. Necessità di un trattamento regolare con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) durante lo studio; i pazienti devono interrompere il trattamento almeno 14 giorni prima del primo trattamento di immunoferesi con colonna LW-02.

Ulteriori esclusioni per i pazienti da trattare nel braccio 1 (con atezolizumab):

1. Precedente uso di atezolizumab.
2. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
3. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

4. L'anamnesi di malattia autoimmune è consentita se controllata e in trattamento stabile (cioè stesso trattamento, stessa dose) nelle ultime 12 settimane, ad eccezione di:

   1. Pazienti che assumono un trattamento concomitante con abatacept o belatacept (la terapia precedente deve essere stata sospesa per > 8 settimane)
   2. Pazienti con una storia di eventi immuno-correlati gravi o potenzialmente letali
   3. Non è consentita più di 1 malattia autoimmune concomitante al momento dell'ingresso nello studio a meno che una di esse non sia:

   io. Ipotiroidismo autoimmune-mediato con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo ii. Diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico iii. Una storia medica di entità come la malattia atopica o l'artralgia infantile, in cui il sospetto clinico di malattia autoimmune è basso. Inoltre, non sono escluse manifestazioni autoimmuni transitorie di una malattia infettiva acuta che si sono risolte con il trattamento dell'agente infettivo (es. artrite di Lyme acuta) iv. Vitiligine.

5. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi

6. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, inclusa polmonite, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

   un. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

7. Tubercolosi attiva

   un. Nei pazienti che hanno una probabilità potenzialmente elevata di tubercolosi latente (ad esempio, recente contatto con un portatore infettivo, residenza in un locale con elevato carico di tubercolosi), l'assenza di infezione da Mycobacterium tuberculosis deve essere confermata prima dell'arruolamento secondo gli standard della pratica locale

8. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

   1. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (ad esempio, approssimativamente da ottobre a marzo nell'emisfero settentrionale).
   2. I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o in qualsiasi momento durante lo studio.
9. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario diverse dalla terapia anti-PD-1, inclusi anticorpi terapeutici anti-PD-L1

10. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferoni o interleuchina 2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio

    un. Sono consentiti precedenti vaccini antitumorali e immunoterapia cellulare

11. In particolare per i pazienti senza malattia autoimmune: trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici inclusi, ma non limitati a: prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF] nelle 2 settimane precedenti la inizio del trattamento in studio o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio

    1. Per i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale e dispnea correlata al cancro del polmone, è accettabile l'uso di prednisone a una dose stabile (o dose equivalente) di ≤ 20 mg/die.
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (p. es., fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica e steroidi topici per le malattie cutanee.