Immunpherese allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Atezolizumab bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).

In diese Pilotstudie werden 24 Patienten mit messbar fortgeschrittenem, refraktärem NSCLC (unheilbares Stadium IIIB und Stadium IV) aufgenommen, das histologisch als Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom bestätigt wurde, nach Versagen von:

• 1. Standardlinie der systemischen Behandlung, die ein Platinsalz umfasste, das in einer palliativen Umgebung verabreicht wurde (Arme 1 und 2); oder,

• Standard-Chemotherapie der zweiten Linie unter der Annahme, dass die erste Linie ein Platinsalz enthielt (Arm 3). Die Einschlusskriterien sind innerhalb von 28 Tagen nach der ersten LW-02-Immunpheresebehandlung zu bestätigen (vorzugsweise so zeitnah wie möglich zum Datum der ersten Behandlung):

  1. Unterschriebene Einverständniserklärung
  2. Alter 18 - 75 Jahre
  3. Kann das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einhalten
  4. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Plattenepithel- oder Adenokarzinom-NSCLC im Stadium IIIb oder Stadium IV, das trotz 1 Chemotherapielinie mit einem Platinsalz (Arme 1 und 2) oder 2 Standard-Chemotherapielinien unter der Annahme, dass die 1. Linie ein Platinsalz enthielt (Arm 3) fortgeschritten ist . [Patienten mit Adenokarzinom müssen einen bestätigten negativen Status der EGFR-Genmutation und des ALK-Fusionsgens und ROS1 haben.]
• Patienten, die frühere Behandlungen (Erst- oder Zweitlinienbehandlung) aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen haben, sind ebenfalls förderfähig.
• Staging muss nach UICC/AJCC-System, 7. Auflage erfolgen (Detterbeck et al. 2009)
• Eine pathologische Charakterisierung kann an Tumorproben aus früheren Krankheitsstadien durchgeführt werden, aber die Tumorproben müssen ausreichend gewesen sein, um ein Plattenepithel- oder Adenokarzinom histologisch zu bestätigen
• Eine kombinierte Strahlen-/Chemotherapiebehandlung (Radiochemotherapie) zählt als eine vorangegangene Chemotherapie, wenn zwischen der letzten Dosis und dem Datum des Rezidivs < 6 Monate vergangen sind
• Adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie wird nicht als Behandlungslinie gezählt, außer in Fällen, in denen der Rückfall < 6 Monate nach Ende der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, die ein Platinsalz enthielt, diagnostiziert wird.

• Debulking-Operationen und Antikrebsmittel, die für die Pleurodese verwendet werden, werden nicht als Therapielinien gezählt 5. Muss in der Lage sein, archiviertes pathologisches Material von der primären oder metastasierten Stelle (Gewebeblock in formalinfixiertem Paraffin eingebettet [FPPE]) für die zentrale NSCLC-Bestätigung und Verifizierung von NSCLC bereitzustellen Subtyp und tmTNF-Expression 6. Körpermasse ≥ 35 kg 7. Lebenserwartung mindestens 3 Monate bei Malignität; voraussichtlich ein Jahr ohne Bösartigkeit leben. 8. Angemessene Organfunktion:

  1. Hämoglobin ≥ 9,5 g/dl (kann mit Transfusionsunterstützung erreicht werden)
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung)
  3. Blutplättchen (PTL) ≥ 100 × 109/l
  4. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN; Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN)
  5. Serumkreatinin (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumin ≥ LLN
  7. Bilirubin ≤ 1,5 ULN
  8. International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutischen Antikoagulanzien erhalten.
  9. Die Patienten sollten keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Prophylaktisch sind niedrige ASS-Dosen akzeptabel.

  10. Serumkalziumspiegel im Normbereich. 9. Die letzte Dosis einer vorherigen systemischen Krebstherapie muss verabreicht worden sein

      • 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung unter der Annahme, dass sich alle wesentlichen Toxizitäten der Chemotherapie zufriedenstellend erholten. 10. Keine Verwendung von Antibiotika im letzten Monat vor Beginn des Screenings oder zumindest vor Erhalt einer Basis-Mikrobiomprobe. 11. Messbare Erkrankung, wie in RECIST v1.1 definiert 12. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (behandelt oder unbehandelt), wie durch CT- oder MRT-Untersuchung während des Screenings und vorherige radiologische Untersuchung bestimmt, sind geeignet, wenn aufgrund von in der keine Anpassung der Kortikosteroiddosis erforderlich ist letzten 4 wochen.

        13. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2. 14. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder doppelte Barrieremethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Behandlung führen.

        15. Die Patienten müssen sich von allen akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben (d. h. Verbesserung auf Grad 1 oder besser), mit Ausnahme von Alopezie.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Symptomatische ZNS-Metastasen
2. Leptomeningeale Krankheit
3. Unkontrollierter Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
4. Frühere Anwendung von Paclitaxel (gilt nicht für Patienten, die in Arm 3 aufgenommen wurden).
5. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder für mindestens 5 Monate nach der geringsten Studienbehandlung schwanger zu werden. Frauen, die nicht postmenopausal sind (postmenopausal definiert als ≥ 12 Monate nicht arzneimittelinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben
6. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom)
7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association ≥ Klasse III, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
8. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
9. Patient mit bekannter anhaltender, unkontrollierter Hypotonie
10. Signifikante Nierenerkrankung, die eine Dialyse oder Indikation für eine Nierentransplantation erfordert
11. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
12. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose
13. Fieber oder eine aktive immunsuppressive systemische Infektion, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte
14. Andere schwere Erkrankungen (z. B. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten), einschließlich aktiver Zweitmalignome, außer Basalzellkarzinom oder Zervixkarzinom in situ
15. Aktive Infektion
16. Patienten, bei denen ein Gefäßzugang als nicht erreichbar erachtet wird
17. Anwendung einer hochdosierten oder niedrig dosierten Standard-Chemotherapie oder immunsuppressiven Therapien und / oder Standard-Strahlentherapie gleichzeitig sowie erwarteter Bedarf für eine der ersteren während der Studie
18. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Jede Bedingung, die der Arzt des Patienten als schädlich für den an dieser Studie teilnehmenden Patienten feststellt; einschließlich klinisch bedeutsamer anormaler klinischer Laborwerte oder gleichzeitiger medizinischer Ereignisse
20. Unfähigkeit, die Landessprache zu verstehen, was die Verwendung der QOL-Instrumente des Patienten beeinträchtigt.
21. Notwendigkeit einer regelmäßigen Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer während der Studie; Patienten sollten die Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten LW-02-Säulen-Immunpherese-Behandlung abbrechen.

Zusätzliche Ausschlüsse für Patienten, die in Arm 1 (mit Atezolizumab) behandelt werden sollen:

1. Frühere Anwendung von Atezolizumab.
2. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
3. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

4. Eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte ist zulässig, wenn sie in den letzten 12 Wochen kontrolliert und stabil behandelt wurde (d. h. dieselbe Behandlung, dieselbe Dosis), mit Ausnahme von:

   1. Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept oder Belatacept behandelt werden (die vorherige Therapie muss für > 8 Wochen abgesetzt worden sein)
   2. Patienten mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen immunbezogenen Ereignissen in der Vorgeschichte
   3. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts ist nicht mehr als 1 begleitende Autoimmunerkrankung zulässig, es sei denn, eine davon ist:

   ich. Autoimmunvermittelte Hypothyreose bei stabiler Dosis des Schilddrüsenersatzhormons ii. Kontrollierter Typ-I-Diabetes mellitus bei konstanter Insulindosis iii. Eine Anamnese solcher Entitäten wie atopische Erkrankungen oder Arthralgie im Kindesalter, bei denen der klinische Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung gering ist. Außerdem sind vorübergehende Autoimmunmanifestationen einer akuten Infektionskrankheit, die nach der Behandlung mit dem Infektionserreger zurückgegangen sind, nicht ausgeschlossen (z. B. akute Lyme-Arthritis). iv. Vitiligo.

5. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation

6. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einschließlich Pneumonitis, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

   a. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig

7. Aktive Tuberkulose

   a. Bei Patienten mit potenziell hoher Wahrscheinlichkeit einer latenten Tuberkulose (z. B. kürzlicher Kontakt mit einem infektiösen Träger, Aufenthalt an einem Ort mit hoher TB-Belastung) muss vor der Aufnahme gemäß den örtlichen Praxisstandards bestätigt werden, dass keine Mycobacterium tuberculosis-Infektion vorliegt

8. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

   1. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (z. B. etwa Oktober bis März in der nördlichen Hemisphäre) verabreicht werden.
   2. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.
9. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder anderen Immuncheckpoint-Blockade-Therapien als einer Anti-PD-1-Therapie, einschließlich therapeutischer Anti-PD-L1-Antikörper

10. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung

    a. Vorherige Krebsimpfungen und zelluläre Immuntherapie sind erlaubt

11. Speziell für Patienten ohne Autoimmunerkrankung: Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie

    1. Bei Patienten mit ZNS-Metastasen und Atemnot im Zusammenhang mit Lungenkrebs ist die Anwendung von Prednison in einer stabilen Dosis (oder Dosisäquivalent) von ≤ 20 mg/Tag akzeptabel.
    2. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz und topischen Steroiden bei Hauterkrankungen ist erlaubt.