Immunoferes ensam eller i kombination med paklitaxel eller atezolizumab vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Denna pilotstudie kommer att inkludera 24 patienter med mätbar avancerad, refraktär NSCLC (obotlig stadium IIIB och stadium IV) histologiskt bekräftad som skivepitel eller adenokarcinom efter misslyckande av:

• 1:a standardlinjen av systemisk behandling som inkluderade ett platinasalt administrerat i en palliativ miljö (arm 1 och 2); eller,

• 2nd line standard kemoterapi förutsatt att den första raden inkluderade ett platinasalt (arm 3). Inklusionskriterier ska bekräftas inom 28 dagar efter den första LW-02-immunoferesbehandlingen (helst så nära datumet för den första behandlingen som möjligt):

  1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
  2. Ålder 18 - 75 år
  3. Kunna följa studieprotokollet enligt utredarens bedömning
  4. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat stadium IIIb eller stadium IV skivepitelcancer eller adenokarcinom NSCLC som har fortskridit trots en rad kemoterapi som inkluderade ett platinasalt (arm 1 och 2) eller 2 rader av standardkemoterapi, förutsatt att den första linjen inkluderade ett platinasalt (arm 3) . [Patienter med adenokarcinom måste ha bekräftat negativ status för EGFR-genmutation och ALK-fusionsgen och ROS1.]
• Patienter som avbrutit tidigare behandlingar (första eller andra linjen) på grund av intolerans är också berättigade.
• Staging måste ske enligt UICC/AJCC-systemet, 7:e upplagan (Detterbeck et al. 2009)
• Patologisk karakterisering kan utföras på tumörprover från tidigare sjukdomsstadium, men tumörproverna måste ha varit tillräckliga för att bekräfta squamous eller adenokarcinom histologiskt
• Kombinerad strålbehandling/kemoterapibehandling (kemoterapi) räknas som en tidigare kemoterapibehandling om < 6 månader har förflutit mellan den sista dosen och datumet för återfall
• Adjuvant/neoadjuvant kemoterapi räknas inte som en behandlingslinje förutom de fall där återfallet diagnostiseras < 6 månader från slutet av adjuvant/neoadjuvant kemoterapi som inkluderade ett platinasalt.

• Debulking-kirurgi och anticancermedel som används för pleurodes räknas inte som behandlingslinjer. subtyp och tmTNF uttryck 6. Kroppsmassa ≥ 35 kg 7. Förväntad livslängd på minst 3 månader med malignitet; förväntas leva i ett år utan malignitet. 8. Adekvat organfunktion:

  1. Hemoglobin ≥ 9,5 g/dL (kan uppnås med transfusionsstöd)
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109/L (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före den första studiebehandlingen)
  3. Blodplättar (PTL) ≥ 100 × 109/L
  4. ASAT/ALT ≤2,5×ULN (patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN; patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 × ULN)
  5. Serumkreatinin (S-Cr) ≤ 1,2 ULN
  6. Albumin ≥ LLN
  7. Bilirubin ≤ 1,5 ULN
  8. International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutiska antikoagulantia.
  9. Patienter ska inte få terapeutisk antikoagulation. Profylaktiska låga doser av ASA är acceptabla.

  10. Serumkalciumnivå inom normalområdet. 9. Den sista dosen av tidigare systemisk anticancerterapi måste ha administrerats

      • 14 dagar före påbörjad studiebehandling, förutsatt att alla betydande kemoterapitoxiciteter återhämtade sig på ett tillfredsställande sätt. 10. Att inte ha använt antibiotika under den senaste månaden före start av screeningen eller åtminstone innan ett mikrobiomprov från baslinjen. 11. Mätbar sjukdom, enligt definitionen av RECIST v1.1 12. Patienter med asymtomatiska CNS-metastaser (behandlade eller obehandlade), som fastställts genom CT- eller MRT-utvärdering under screening och tidigare röntgenutvärdering, är berättigade om de inte kräver dosjusteringar av kortikosteroider på grund av i senaste 4 veckorna.

        13. ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2. 14. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmetoder med dubbla barriärer som resulterar i en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den senaste behandlingen.

        15. Patienterna måste ha återhämtat sig (d.v.s. förbättring till grad 1 eller bättre) från alla akuta toxiciteter från tidigare behandling, exklusive alopeci.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Symtomatiska CNS-metastaser
2. Leptomeningeal sjukdom
3. Okontrollerad perikardiell effusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
4. Tidigare användning av paklitaxel (ej tillämpligt för patienter inskrivna i arm 3).
5. Gravid eller ammande eller avser att bli gravid under studien eller i minst 5 månader efter den minsta studiebehandlingen. Kvinnor som inte är postmenopausala (postmenopausala definierade som ≥ 12 månader av icke-läkemedelsinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
6. Bevis på betydande okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka efterlevnaden av protokollet, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom)
7. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom ≥ Klass III, hjärtinfarkt inom 3 månader, instabila arytmier eller instabil angina
8. Patienter med känd kranskärlssjukdom eller vänsterkammar ejektionsfraktion < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
9. Patient med känd ihållande, okontrollerad hypotoni
10. Betydande njursjukdom som kräver dialys eller indikation för njurtransplantation
11. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
12. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före studiebehandlingsstart eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos
13. Feber eller någon aktiv immunsuppressiv systemisk infektion inklusive historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion
14. Andra allvarliga sjukdomar (t.ex. förväntad livslängd mindre än 3 månader) inklusive aktiv andra malignitet förutom basalcellscancer eller livmoderhalscancer in situ
15. Aktiv infektion
16. Patienter hos vilka vaskulär tillgång inte anses vara möjlig
17. Användning av någon standard hög dos eller låg dos kemoterapi eller immunsuppressiva terapier och eller standard strålbehandling samtidigt som det förväntade behovet av någon av de förra under studien
18. Body mass index (BMI) ≥ 35 kg/m2
19. Alla tillstånd som patientens läkare bedömer vara skadliga för patienten som deltar i denna studie; inklusive alla kliniskt viktiga onormala kliniska laboratorievärden eller samtidiga medicinska händelser
20. Oförmåga att förstå det lokala språket som påverkar användningen av patientens QOL-instrument.
21. Behov av regelbunden behandling med en hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE) under studien; Patienter bör avbryta behandlingen minst 14 dagar före den första immunoferesbehandlingen med LW-02-kolonnen.

Ytterligare undantag för patienter som ska behandlas i arm 1 (med atezolizumab):

1. Tidigare användning av atezolizumab.
2. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
3. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen

4. Historik av autoimmun sjukdom är tillåten om kontrollerad och på stabil behandling (dvs samma behandling, samma dos) under de senaste 12 veckorna, med undantag av:

   1. Patienter som samtidigt tar abatacept- eller belataceptbehandling (tidigare behandling måste ha satts ut i > 8 veckor)
   2. Patienter med en historia av allvarliga eller livshotande immunrelaterade händelser
   3. Högst 1 samtidig autoimmun sjukdom vid tidpunkten för studiestart är tillåten om inte en av dem är:

   i. Autoimmun-medierad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon ii. Kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil insulindos iii. En medicinsk historia av sådana enheter som atopisk sjukdom eller barndomsartralgi, där den kliniska misstanken om autoimmun sjukdom är låg. Dessutom utesluts inte övergående autoimmuna manifestationer av en akut infektionssjukdom som försvann vid behandling av infektionsmedlet (t.ex. akut borrelia-artrit) iv. Vitiligo.

5. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation

6. Historik av idiopatisk lungfibros, inklusive pneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

   a. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten

7. Aktiv tuberkulos

   a. Hos patienter som har en potentiellt hög sannolikhet för latent tuberkulos (t.ex. nyligen kontakt med en smittsam bärare, bosättning på ett område med hög TB-börda), måste frånvaron av Mycobacterium tuberculosis-infektion bekräftas före inskrivning enligt lokala praxisstandarder

8. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

   1. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (t.ex. cirka oktober till mars på norra halvklotet).
   2. Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller någon gång under studien.
9. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier andra än anti-PD-1-terapi, inklusive anti-PD-L1-terapeutiska antikroppar

10. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferoner eller interleukin 2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas

    a. Tidigare cancervacciner och cellulär immunterapi är tillåtna

11. Specifikt för patienter utan autoimmun sjukdom: behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive, men inte begränsat till: prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor [TNF] medel före inom 2 veckor påbörjad studiebehandling, eller förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket

    1. För patienter med CNS-metastaser och lungcancerrelaterad dyspné är användning av prednison i en stabil dos (eller dosekvivalent) på ≤ 20 mg/dag acceptabel.
    2. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens och topikala steroider för hudsjukdomar är tillåten.