Une étude pour évaluer le TAlazoparib, la radiothérapie et l'atezolizumab chez les patientes gBRCA 1/2 négatives atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique PD-L1+ (TARA)

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement / assentiment éclairé écrit et HIPPA pour l'essai.
2. Âgé de 18 à 75 ans au moment du consentement. Patients féminins ou masculins autorisés.
3. ECOG PS de 0-2, KPS >/= 60 %.
4. Cancer du sein métastatique triple négatif prouvé par biopsie (récepteur aux œstrogènes (</=10%), récepteur à la progestérone (</=10%) et pas de surexpression de HER2 tel qu'évalué par les institutions locales avec au moins 2 lésions exracrâniennes de maladie métastatique à l'imagerie.
5. Infiltrat tumoral positif PD-L1 tel que défini comme >/= 1 % sur IHC en utilisant le test SP142 Ventana.
6. Statut gBRCA 1/2 connu (gBRCA 1/2 négatif [par ex. gBRCA de type sauvage, variants de gBRCA de signification incertaine] sont éligibles).
7. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion métastatique extracrânienne (peut être une maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v 1.1) qui se prête à une radiothérapie à haute dose et au moins une lésion extracrânienne supplémentaire de maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1 .1) qui ne recevront pas de radiothérapie dans cette étude. Il convient de noter que les lésions peuvent se trouver dans le même organe mais doivent être distantes de 2 cm et que les lésions mammaires peuvent être traitées.
8. Les patients doivent avoir reçu au moins une et pas plus de trois lignes précédentes de traitement systémique dans le cadre avancé avec ou sans thérapie immunitaire. Les patients présentant une récidive ou une progression de la maladie après une chimiothérapie cytotoxique néoadjuvante ou adjuvante ne sont pas éligibles à moins d'avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie avec ou sans immunothérapie dans un contexte avancé. REMARQUE : Petites molécules ciblées (par ex. inhibiteurs de la tyrosine kinase), les agents hormonaux et les anticorps monoclonaux qui inhibent l'angiogenèse (par ex. bevacizumab, afilbercept) ne sont pas comptabilisés dans le nombre de lignes de traitement. La chimiothérapie cytotoxique avec ou sans thérapie immunitaire pour la maladie avancée avant le traitement du protocole n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant le traitement du protocole. Les patientes peuvent ou non avoir reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante dans le traitement de leur cancer du sein initial non métastatique, mais doivent être admises à l'étude 2 semaines après leur dernière dose de radiothérapie, leur dernier cycle de chimiothérapie et leur traitement biologique (si applicable) pour le mTNBC et avoir une résolution suffisante des effets secondaires par évaluation du médecin au moment du talazoparib.

9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription.

   • Numération absolue des neutrophiles > 1500/mcL
   • Plaquettes >/= 100 000 mm
   • Anémie >/= 9,0 g/dL (REMARQUE : l'utilisation d'une transfusion ou d'une autre intervention pour atteindre une Hb >/= 9,0 g/dl est acceptable)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ 1 × LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
10. Les patients doivent être éligibles à la radiothérapie, au talazoparib et à l'atezolizumab.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1. Si un test d'urine est effectué et qu'il est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces ou l'abstinence complète, à partir du moment de la signature du consentement éclairé (femmes) ou du premier jour du traitement à l'étude (hommes), au cours de l'étude et pendant 7 mois (femmes) et pendant 4 mois (hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude.
13. Les patients ne doivent pas avoir de problèmes de cicatrisation actifs de la chirurgie et une résolution suffisante des effets secondaires chirurgicaux, selon l'évaluation du médecin, au moment de la radiothérapie.
14. Pendant la participation à cette étude, aucune autre investigation ou agent commercial ou traitement du cancer autre que les bisphosphonates, les inhibiteurs de ligands de rang, l'atezolizumab, la radiothérapie et le talazoparib ne doit être administré. REMARQUE : Les patients peuvent avoir reçu des bisphosphonates ou des inhibiteurs de ligands de rang avant et pendant leur inscription à l'étude.
15. Les patients doivent avoir la capacité psychologique et la santé générale qui permettent de remplir les conditions de l'étude et le suivi requis.

Critère d'exclusion

1. variante pathogène gBRCA1/2 positive
2. Quatre lignes ou plus de chimiothérapie cytotoxique pour le mTNBC.
3. Radiothérapie antérieure aux métastases à traiter avec une radiothérapie sur ce protocole.
4. Traitement PARPi antérieur (par ex. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progression du cancer du sein au cours des 3 premiers mois d'une immunothérapie antérieure pour le cancer du sein non métastatique ou métastatique.
6. Maladie du SNC non traitée (les patients présentant une maladie du SNC stable depuis au moins 28 jours et des métastases asymptomatiques du SNC traitées sont autorisés).
7. Antécédents de maladie leptoméningée.
8. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
9. Utilisation de glucocorticoïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs au moment de l'inscription.
10. Co-morbidité grave et active telle qu'ICC ou angor instable au cours des 6 derniers mois, IDM transmural au cours des 6 derniers mois.
11. Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques IV au moment de l'inscription.
12. MPOC ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation au moment de l'inscription.
13. VIH positif avec un nombre de CD4 <200 cellules/microlitre.
14. Utilisation actuelle de l'hormonothérapie substitutive.
15. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif. Les cancers indolents (tels que les cancers de la prostate à faible risque ou in situ) qui ne sont pas traités sont acceptables.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. Réception de la dernière dose ou traitement de chimiothérapie anticancéreuse, radiothérapie, chirurgie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique ou embolisation tumorale ≤ 2 semaines (4 semaines pour tout anticorps monoclonal (mAb), 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C ) avant la première dose du traitement à l'étude, ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire jusqu'au grade ≤ 1 ou au départ) d'événements indésirables (EI) cliniquement significatifs dus à ces agents précédemment administrés.