一项在 gBRCA 1/2 阴性的 PD-L1+ 转移性三阴性乳腺癌患者中评估 Talazoparib、放疗和 Atezolizumab 的研究 (TARA)

纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意和 HIPPA。
2. 同意时年龄在 18-75 岁之间。 允许女性或男性患者。
3. ECOG PS 为 0-2，KPS >/= 60%。
4. 活检证实转移性三阴性乳腺癌（雌激素受体（</=10%）、孕激素受体（</=10%），当地机构评估无 HER2 过表达，影像学检查至少有 2 个颅外转移病灶。
5. 使用 SP142 Ventana 检测的 IHC 定义为 >/= 1% 的 PD-L1 阳性肿瘤浸润。
6. 已知的 gBRCA 1/2 状态（gBRCA 1/2 阴性 [例如 gBRCA 野生型、意义不确定的 gBRCA 变体] 符合条件）。
7. 患者必须有至少 1 个颅外转移病灶（根据 RECIST v 1.1 可能是可测量或不可测量的疾病），并且可以接受高剂量放疗，并且至少有一个额外的颅外可测量疾病病灶，根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1 .1) 在本研究中将不会接受放射治疗。 值得注意的是，病变可能在同一器官，但必须相距 2 厘米，并且可以治疗乳房病变。
8. 患者必须在有或没有免疫治疗的晚期环境中接受过至少一种且不超过三种先前的全身治疗。 新辅助或辅助细胞毒性化疗后疾病复发或进展的患者不符合条件，除非他们在晚期环境中接受过至少一种化疗联合或不联合免疫治疗。 注：有针对性的小分子（例如 酪氨酸激酶抑制剂）、激素类药物和抑制血管生成的单克隆抗体（例如 贝伐珠单抗、阿非柏西普）不计入治疗线数。 在方案治疗后 2 周内，不允许在方案治疗前对晚期疾病进行有或无免疫治疗的细胞毒性化疗。 患者在治疗初始非转移性乳腺癌时可能接受或未接受放疗或新辅助或辅助化疗，但必须在最后一次放疗剂量、最后一个化疗周期和生物治疗后 2 周进入研究（如果适用）用于 mTNBC，并且在他拉唑帕利治疗时根据医生评估有足够的副作用解决方案。

9. 证明下表中定义的足够器官功能。 在注册前 14 天内获得所有筛选实验室。

   • 中性粒细胞绝对计数 > 1500/mcL
   • 血小板 >/= 100,000 mm
   • 贫血 >/= 9.0 g/dL（注意：使用输血或其他干预措施来达到 Hgb >/= 9.0g/dL 是可以接受的）
   • 对于肌酐水平 > 1.5× 机构 ULN 的患者，血清肌酐≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
   • 总胆红素 ≤ 1.5× ULN 或直接胆红素 ≤ 1× ULN
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5×ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5×ULN
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5× ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期用途的治疗范围内
   • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5× ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
10. 患者必须符合放疗、talazoparib 和 atezolizumab 的条件。
11. 有生育能力的女性必须在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 如果进行了尿检并且呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们在手术中不育（接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），或者她们自然绝经至少连续 12 个月。
12. 有生育能力的女性和男性必须同意使用两种有效的避孕方法或完全禁欲，从签署知情同意书（女性）或研究治疗的第一天（男性）开始，在研究过程中和 7 个月内（女性）和最后一剂研究药物后 4 个月（男性）。
13. 根据医生的评估，在放疗时，患者不得有手术引起的活跃伤口愈合问题和手术副作用的充分解决。
14. 在参与本研究期间，除双膦酸盐、秩配体抑制剂、atezolizumab、放疗和他拉唑帕尼外，不应进行其他癌症研究或商业药物或治疗。 注意：患者可能在参加研究之前和期间接受过双膦酸盐或等级配体抑制剂。
15. 患者必须具有允许完成研究要求和所需跟进的心理能力和一般健康状况。

排除标准

1. gBRCA1/2 致病性变异阳性
2. mTNBC 的四线或更多线细胞毒性化疗。
3. 先前对转移瘤的放射治疗根据本协议接受放射治疗。
4. 以前的 PARPi 治疗（例如 他拉唑帕尼、尼拉帕尼、奥拉帕尼）。
5. 在对非转移性或转移性乳腺癌进行先前免疫治疗的前 3 个月内发生乳腺癌进展。
6. 未经治疗的 CNS 疾病（允许 CNS 疾病稳定至少 28 天且无症状的 CNS 转移患者接受治疗）。
7. 软脑膜病史。
8. 需要全身治疗的自身免疫性疾病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
9. 入组时使用全身性糖皮质激素或免疫抑制药物。
10. 在过去 6 个月内有严重的活动性合并症，例如 CHF 或不稳定型心绞痛，在过去 6 个月内有透壁性心肌梗死。
11. 注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染。
12. 注册时需要住院治疗的慢性阻塞性肺病或其他呼吸系统疾病。
13. CD4 计数 <200 个细胞/微升的 HIV 阳性。
14. 目前使用激素替代疗法。
15. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌。 不接受治疗的惰性癌症（如低风险前列腺癌或原位癌）是可以接受的。
16. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
17. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
18. 接受最后一次剂量或抗癌化疗、放疗、手术、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗或肿瘤栓塞治疗 ≤ 2 周（任何单克隆抗体 (mAb) 为 4 周，亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周) 在研究治疗的首次剂量之前，或尚未从由于这些先前施用的药物引起的临床显着不良事件 (AE) 中恢复（即，≤ 1 级或基线）。