En studie for å evaluere TAlazoparib, strålebehandling og atezolizumab hos gBRCA 1/2 negative pasienter med PD-L1+ metastatisk trippel negativ brystkreft (TARA)

Inklusjonskriterier:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke og HIPPA for rettssaken.
2. Alder 18-75 år på tidspunktet for samtykke. Kvinnelige eller mannlige pasienter tillatt.
3. ECOG PS på 0-2, KPS >/= 60 %.
4. Biopsipåvist metastatisk trippelnegativ brystkreft (østrogenreseptor (</=10%), progesteronreseptor (</=10%) og ingen overekspresjon av HER2 som evaluert av lokale institusjoner med minst 2 eksrakranielle lesjoner av metastatisk sykdom på bildediagnostikk.
5. PD-L1-positivt tumorinfiltrat som definert som >/= 1 % på IHC ved bruk av SP142 Ventana-analysen.
6. Kjent gBRCA 1/2-status (gBRCA 1/2 negativ [f.eks. gBRCA villtype, gBRCA-varianter av usikker betydning] er kvalifisert).
7. Pasienter må ha minst 1 ekstrakraniell metastatisk lesjon (kan være målbar eller ikke-målbar sykdom av RECIST v 1.1) som er mottakelig for høydosestrålebehandling og minst én ekstra ekstrakraniell lesjon av målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1 .1) som ikke vil motta strålebehandling på denne studien. Merk at lesjoner kan være i samme organ, men må være 2 cm fra hverandre og brystlesjoner kan behandles.
8. Pasienter må ha mottatt minst én og ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk behandling i avansert setting med eller uten immunterapi. Pasienter med tilbakefall eller progresjon av sykdom etter neoadjuvant eller adjuvant cytotoksisk kjemoterapi er ikke kvalifisert med mindre de har mottatt minst én linje med kjemoterapi med eller uten immunterapi i avansert setting. MERK: Målrettede små molekyler (f.eks. tyrosinkinasehemmere), hormonelle midler og monoklonale antistoffer som hemmer angiogenese (f.eks. bevacizumab, afilbercept) telles ikke med i antall behandlingslinjer. Cytotoksisk kjemoterapi med eller uten immunterapi for avansert sykdom før protokollbehandling er ikke tillatt innen 2 uker etter protokollbehandling. Pasienter kan ha mottatt strålebehandling eller neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi i behandlingen av deres første, ikke-metastaserende brystkreft, men må tas med i studien 2 uker etter siste dose strålebehandling, siste syklus med kjemoterapi og biologisk terapi (hvis aktuelt) for mTNBC og har tilstrekkelig oppløsning av bivirkninger per legevurdering ved tidspunktet for talazoparib.

9. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 14 dager før registrering.

   • Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
   • Blodplater >/= 100 000 mm
   • Anemi >/= 9,0 g/dl (MERK: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå Hgb >/= 9,0 g/dl er akseptabelt)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 × institusjonell ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1× ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5×ULN
   • International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
10. Pasienter må være kvalifisert for strålebehandling, talazoparib og atezolizumab.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før syklus 1 dag 1. Hvis en urinprøve er tatt og den er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. MERK: Kvinner anses som fruktbare med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
12. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke to effektive prevensjonsmetoder eller fullstendig avholdenhet, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke (kvinner) eller første dag med studiebehandling (menn), i løpet av studien og i 7 måneder (kvinner) og i 4 måneder (menn) etter siste dose studiemedisin.
13. Pasienter må ikke ha aktive sårhelingsproblemer fra kirurgi og tilstrekkelig løsning av kirurgiske bivirkninger, i henhold til legens vurdering, på tidspunktet for strålebehandling.
14. Under deltakelse i denne studien skal ingen andre undersøkelser eller kommersielle midler eller terapi for kreft gi andre enn bisfosfonat, rangligandhemmere, atezolizumab, strålebehandling og talazoparib. MERK: Pasienter kan ha mottatt bisfosfonater eller rangerte ligandhemmere før og mens de ble registrert i studien.
15. Pasienter må ha psykologisk evne og generell helse som tillater gjennomføring av studiekravene og nødvendig oppfølging.

Eksklusjonskriterier

1. gBRCA1/2 patogen variant positiv
2. Fire eller flere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for mTNBC.
3. Tidligere stråling til metastaser som skal behandles med stråling på denne protokollen.
4. Tidligere PARPi-behandling (f.eks. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progresjon av brystkreft innen de første 3 månedene etter tidligere immunterapi for ikke-metastatisk eller metastatisk brystkreft.
6. Ubehandlet CNS-sykdom (pasienter med stabil CNS-sykdom i minst 28 dager og asymptomatisk behandlede CNS-metastaser er tillatt).
7. Historie om leptomeningeal sykdom.
8. Anamnese med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
9. Bruk av systemiske glukokortikoid- eller immunsuppressive medisiner på tidspunktet for registrering.
10. Alvorlig, aktiv komorbiditet som CHF eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, transmural MI i løpet av de siste 6 månedene.
11. Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever IV-antibiotika ved registrering.
12. KOLS eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse ved registrering.
13. HIV-positiv med CD4-tall <200 celler/mikroliter.
14. Nåværende bruk av hormonbehandling.
15. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling. Indolente kreftformer (som lavrisiko prostata- eller in-situ-kreft) som ikke blir behandlet, er akseptable.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Mottak av siste dose eller behandling av anti-kreft kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller tumorembolisering ≤ 2 uker (4 uker for alle monoklonale antistoffer (mAb), 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C ) før første dose av studiebehandlingen, eller har ikke kommet seg (dvs. til ≤grad 1 eller baseline) fra klinisk signifikante bivirkninger (AE) på grunn av disse tidligere administrerte midlene.