Een onderzoek ter evaluatie van TAlazoparib, radiotherapie en atezolizumab bij gBRCA 1/2-negatieve patiënten met PD-L1+ gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TARA)

Inclusiecriteria:

1. Wees bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming / instemming en HIPPA voor het proces te geven.
2. Leeftijden 18-75 jaar oud op het moment van toestemming. Vrouwelijke of mannelijke patiënten toegestaan.
3. ECOG PS van 0-2, KPS >/= 60%.
4. Biopsie bewezen gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (oestrogeenreceptor (</=10%), progesteronreceptor (</=10%) en geen overexpressie van HER2 zoals geëvalueerd door lokale instellingen met ten minste 2 exracraniale laesies van gemetastaseerde ziekte op beeldvorming.
5. PD-L1-positief tumorinfiltraat zoals gedefinieerd als >/= 1% op IHC met behulp van de SP142 Ventana-assay.
6. Bekende gBRCA 1/2 status (gBRCA 1/2 negatief [bijv. gBRCA-wildtype, gBRCA-varianten van onzekere betekenis] komen in aanmerking).
7. Patiënten moeten ten minste 1 extracraniale metastatische laesie hebben (kan een meetbare of niet-meetbare ziekte zijn volgens RECIST v 1.1) die vatbaar is voor radiotherapie met hoge doses en ten minste één extra extracraniale laesie van meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1 .1) die in dit onderzoek geen radiotherapie zullen krijgen. Merk op dat laesies zich misschien in hetzelfde orgaan bevinden, maar 2 cm uit elkaar moeten liggen en borstlaesies kunnen worden behandeld.
8. Patiënten moeten ten minste één en niet meer dan drie eerdere lijnen van systemische behandeling in de geavanceerde setting hebben gekregen met of zonder immuuntherapie. Patiënten met recidief of progressie van de ziekte na neoadjuvante of adjuvante cytotoxische chemotherapie komen niet in aanmerking, tenzij ze ten minste één lijn chemotherapie hebben gekregen met of zonder immuuntherapie in een geavanceerde setting. OPMERKING: Gerichte kleine moleculen (bijv. tyrosinekinaseremmers), hormonale middelen en monoklonale antilichamen die angiogenese remmen (bijv. bevacizumab, afilbercept) worden niet meegeteld in het aantal therapielijnen. Cytotoxische chemotherapie met of zonder immuuntherapie voor gevorderde ziekte voorafgaand aan de protocolbehandeling is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de protocolbehandeling. Patiënten kunnen al dan niet radiotherapie of neoadjuvante of adjuvante chemotherapie hebben gekregen bij de behandeling van hun initiële, niet-gemetastaseerde borstkanker, maar moeten 2 weken na hun laatste dosis radiotherapie, laatste cyclus van chemotherapie en biologische therapie (indien van toepassing) voor mTNBC en hebben voldoende bijwerkingen volgens de beoordeling van de arts op het moment van talazoparib.

9. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

   • Absoluut aantal neutrofielen > 1500/mcl
   • Bloedplaatjes >/= 100.000 mm
   • Bloedarmoede >/= 9,0 g/dl (OPMERKING: het gebruik van transfusie of andere interventie om Hgb >/= 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel)
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5× ULN OF direct bilirubine ≤ 1× ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5×ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5×ULN moeten zijn
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt, zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
10. Patiënten moeten in aanmerking komen voor radiotherapie, talazoparib en atezolizumab.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Als er een urinetest is gedaan en deze positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden of volledige onthouding, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming (vrouwen) of de eerste dag van de studiebehandeling (mannen), gedurende de studie en gedurende 7 maanden (vrouwen) en gedurende 4 maanden (mannen) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
13. Patiënten mogen tijdens de radiotherapie geen actieve wondgenezingsproblemen hebben als gevolg van een operatie en mogen de chirurgische bijwerkingen niet voldoende oplossen, volgens de beoordeling van de arts.
14. Tijdens deelname aan deze studie mogen geen andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën voor kanker worden toegediend dan bisfosfonaat, ligandremmers, atezolizumab, radiotherapie en talazoparib. OPMERKING: Patiënten hebben mogelijk bisfosfonaten of rang-ligandremmers gekregen voorafgaand aan en tijdens de inschrijving voor het onderzoek.
15. Patiënten moeten de psychologische bekwaamheid en algemene gezondheid hebben die het mogelijk maken om aan de studievereisten en de vereiste follow-up te voldoen.

Uitsluitingscriteria

1. gBRCA1/2 pathogene variant positief
2. Vier of meer lijnen cytotoxische chemotherapie voor mTNBC.
3. Voorafgaande bestraling om de uitzaaiingen te behandelen met bestraling volgens dit protocol.
4. Eerdere PARPi-behandeling (bijv. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progressie van borstkanker binnen de eerste 3 maanden van eerdere immuuntherapie voor niet-gemetastaseerde of gemetastaseerde borstkanker.
6. Onbehandelde CZS-ziekte (patiënten met een stabiele CZS-ziekte gedurende ten minste 28 dagen en asymptomatisch behandelde CZS-metastasen zijn toegestaan).
7. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
8. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
9. Gebruik van systemische glucocorticoïden of immunosuppressiva op het moment van inschrijving.
10. Ernstige, actieve comorbiditeit zoals CHF of onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden, transmuraal MI in de afgelopen 6 maanden.
11. Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn op het moment van registratie.
12. COPD of een andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist op het moment van registratie.
13. Hiv-positief met CD4-telling <200 cellen/microliter.
14. Huidig ​​gebruik van hormoonvervangingstherapie.
15. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Indolente kankers (zoals prostaatkanker met een laag risico of in-situ kankers) die niet worden behandeld, zijn acceptabel.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Ontvangst van de laatste dosis of behandeling van kankerbestrijdende chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie of tumorembolisatie ≤ 2 weken (4 weken voor elk monoklonaal antilichaam (mAb), 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C ) voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, of niet is hersteld (d.w.z. tot ≤Graad 1 of Baseline) van klinisch significante bijwerkingen (AE's) als gevolg van deze eerder toegediende middelen.