En studie för att utvärdera TAlazoparib, strålbehandling och atezolizumab hos gBRCA 1/2 negativa patienter med PD-L1+ metastaserad trippelnegativ bröstcancer (TARA)

Inklusionskriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke och HIPPA för rättegången.
2. Åldrarna 18-75 år vid tidpunkten för samtycke. Kvinnliga eller manliga patienter tillåtna.
3. ECOG PS på 0-2, KPS >/= 60 %.
4. Biopsibeprövad metastaserad trippelnegativ bröstcancer (östrogenreceptor (</=10%), progesteronreceptor (</=10%) och inget överuttryck av HER2, utvärderat av lokala institutioner med minst 2 exrakraniella lesioner av metastaserande sjukdom på bildbehandling.
5. PD-L1-positivt tumörinfiltrat enligt definitionen >/= 1 % på IHC med SP142 Ventana-analysen.
6. Känd gBRCA 1/2-status (gBRCA 1/2 negativ [t.ex. gBRCA vildtyp, gBRCA-varianter av osäker betydelse] är berättigade).
7. Patienterna måste ha minst 1 extrakraniell metastatisk lesion (kan vara mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1) som är mottaglig för högdos strålbehandling och minst en extra extrakraniell lesion av mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1 .1) som inte kommer att få strålbehandling i denna studie. Observera att lesioner kan vara i samma organ men måste vara 2 cm från varandra och bröstskador kan behandlas.
8. Patienter måste ha fått minst en och högst tre tidigare linjer av systemisk behandling i avancerad miljö med eller utan immunterapi. Patienter med återkommande sjukdom eller progression efter neoadjuvant eller adjuvant cytotoxisk kemoterapi är inte berättigade om de inte har fått minst en linje av kemoterapi med eller utan immunterapi i avancerad miljö. OBS: Riktade små molekyler (t.ex. tyrosinkinashämmare), hormonella medel och monoklonala antikroppar som hämmar angiogenes (t.ex. bevacizumab, afilbercept) räknas inte i antalet behandlingslinjer. Cytotoxisk kemoterapi med eller utan immunterapi för avancerad sjukdom före protokollbehandling är inte tillåten inom 2 veckor efter protokollbehandlingen. Patienter kan ha fått strålbehandling eller neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi vid behandlingen av sin initiala, icke-metastaserande bröstcancer, men de måste ingå i studien 2 veckor efter sin sista dos av strålbehandling, sista cykeln av kemoterapi och biologisk terapi (om tillämpligt) för mTNBC och har tillräcklig upplösning av biverkningar per läkares bedömning vid tidpunkten för talazoparib.

9. Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 14 dagar före registrering.

   • Absolut neutrofilantal > 1500/mcL
   • Blodplättar >/= 100 000 mm
   • Anemi >/= 9,0 g/dl (OBS: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå Hgb >/= 9,0 g/dl är acceptabelt)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation för patienter med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ 1× ULN
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara ≤ 5×ULN
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5× ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
10. Patienter måste vara berättigade till strålbehandling, talazoparib och atezolizumab.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar före cykel 1 dag 1. Om ett urintest görs och det är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd.
12. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda två effektiva preventivmetoder eller fullständig avhållsamhet, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket (kvinnor) eller första dagen av studiebehandlingen (män), under studiens gång och i 7 månader (kvinnor) och i 4 månader (män) efter den sista dosen av studieläkemedlet.
13. Patienter får inte ha aktiva sårläkningsproblem från operation och tillräcklig lösning av kirurgiska biverkningar, enligt läkares bedömning, vid tidpunkten för strålbehandling.
14. Under deltagande i denna studie bör inga andra undersökningar eller kommersiella medel eller terapi för cancer än bisfosfonat, rangligandhämmare, atezolizumab, strålbehandling och talazoparib administreras. OBS: Patienter kan ha fått bisfosfonater eller rangligandhämmare före och under inskrivningen i studien.
15. Patienterna måste ha den psykologiska förmågan och den allmänna hälsan som gör det möjligt att uppfylla studiekraven och erforderlig uppföljning.

Exklusions kriterier

1. gBRCA1/2 patogen variant positiv
2. Fyra eller flera rader av cytotoxisk kemoterapi för mTNBC.
3. Tidigare strålning till metastaserna som ska behandlas med strålning på detta protokoll.
4. Tidigare PARPi-behandling (t.ex. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progression av bröstcancer inom de första 3 månaderna av tidigare immunterapi för icke-metastaserande eller metastaserande bröstcancer.
6. Obehandlad CNS-sjukdom (patienter med stabil CNS-sjukdom i minst 28 dagar och asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser är tillåtna).
7. Historik av leptomeningeal sjukdom.
8. Anamnes med autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
9. Användning av systemiska glukokortikoider eller immunsuppressiva läkemedel vid tidpunkten för inskrivningen.
10. Allvarlig, aktiv komorbiditet såsom CHF eller instabil angina inom de senaste 6 månaderna, transmural MI inom de senaste 6 månaderna.
11. Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver IV-antibiotika vid registreringstillfället.
12. KOL eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse vid registreringstillfället.
13. HIV-positiv med CD4-antal <200 celler/mikroliter.
14. Aktuell användning av hormonersättningsterapi.
15. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling. Indolent cancer (som lågrisk prostatacancer eller in-situ cancer) som inte behandlas är acceptabla.
16. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Mottagande av den sista dosen eller behandlingen av kemoterapi mot cancer, strålbehandling, kirurgi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi eller tumörembolisering ≤ 2 veckor (4 veckor för alla monoklonala antikroppar (mAb), 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C ) före första dosen av studiebehandlingen, eller har inte återhämtat sig (dvs. till ≤Grad 1 eller Baseline) från kliniskt signifikanta biverkningar (AE) på grund av dessa tidigare administrerade medel.