Eine Studie zur Bewertung von TAlazoparib, Strahlentherapie und Atezolizumab bei gBRCA 1/2-negativen Patienten mit PD-L1+ metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (TARA)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung und HIPPA für die Studie abzugeben.
2. Alter 18-75 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung. Weibliche oder männliche Patienten erlaubt.
3. ECOG PS von 0-2, KPS >/= 60 %.
4. Durch Biopsie nachgewiesener metastasierter dreifach negativer Brustkrebs (Östrogenrezeptor (</=10%), Progesteronrezeptor (</=10%) und keine Überexpression von HER2, wie von lokalen Institutionen mit mindestens 2 exkraniellen Läsionen einer metastasierten Erkrankung bei der Bildgebung bewertet.
5. PD-L1-positives Tumorinfiltrat, definiert als >/= 1 % auf IHC unter Verwendung des SP142 Ventana Assay.
6. Bekannter gBRCA 1/2-Status (gBRCA 1/2 negativ [z. gBRCA-Wildtyp, gBRCA-Varianten von ungewisser Signifikanz] sind geeignet).
7. Die Patienten müssen mindestens 1 extrakranielle metastatische Läsion haben (kann eine messbare oder nicht messbare Erkrankung nach RECIST v 1.1 sein), die für eine Hochdosis-Strahlentherapie geeignet ist, und mindestens eine zusätzliche extrakranielle Läsion mit einer messbaren Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1 .1), die in dieser Studie keine Strahlentherapie erhalten. Zu beachten ist, dass sich Läsionen im selben Organ befinden können, aber 2 cm voneinander entfernt sein müssen und Brustläsionen behandelt werden können.
8. Die Patienten müssen mindestens eine und nicht mehr als drei vorherige systemische Behandlungslinien im fortgeschrittenen Setting mit oder ohne Immuntherapie erhalten haben. Patienten mit einem Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten zytotoxischen Chemotherapie sind nicht förderfähig, es sei denn, sie haben mindestens eine Chemotherapielinie mit oder ohne Immuntherapie im fortgeschrittenen Setting erhalten. HINWEIS: Gezielte kleine Moleküle (z. B. Tyrosinkinase-Hemmer), Hormone und monoklonale Antikörper, die die Angiogenese hemmen (z. Bevacizumab, Afilbercept) werden bei der Anzahl der Therapielinien nicht mitgezählt. Eine zytotoxische Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie bei fortgeschrittener Erkrankung vor der Protokollbehandlung ist innerhalb von 2 Wochen nach der Protokollbehandlung nicht zulässig. Patientinnen können Strahlentherapie oder neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie zur Behandlung ihres anfänglichen, nicht metastasierten Brustkrebses erhalten haben oder nicht, müssen aber 2 Wochen nach ihrer letzten Strahlentherapiedosis, dem letzten Chemotherapiezyklus und der biologischen Therapie (falls vorhanden) in die Studie aufgenommen werden anwendbar) für mTNBC und zum Zeitpunkt der Talazoparib-Behandlung eine ausreichende Auflösung der Nebenwirkungen gemäß ärztlicher Beurteilung aufweisen.

9. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl > 1500/μl
   • Plättchen >/= 100.000 mm
   • Anämie >/= 9,0 g/dl (HINWEIS: Die Verwendung von Transfusionen oder anderen Eingriffen, um Hgb >/= 9,0 g/dl zu erreichen, ist akzeptabel)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5× ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1× ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5× ULN sein
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
10. Die Patienten müssen für Strahlentherapie, Talazoparib und Atezolizumab geeignet sein.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn ein Urintest durchgeführt wird und dieser positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (Frauen) oder dem ersten Tag der Studienbehandlung (Männer), während der Studie und für 7 Monate der Anwendung von zwei wirksamen Verhütungsmethoden oder vollständiger Abstinenz zustimmen (Frauen) und für 4 Monate (Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
13. Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Strahlentherapie keine aktiven Wundheilungsprobleme durch die Operation und eine ausreichende Auflösung der chirurgischen Nebenwirkungen nach ärztlicher Beurteilung haben.
14. Während der Teilnahme an dieser Studie sollten außer Bisphosphonat, Rangliganden-Inhibitoren, Atezolizumab, Strahlentherapie und Talazoparib keine anderen Prüf- oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien gegen Krebs verabreicht werden. HINWEIS: Patienten haben möglicherweise Bisphosphonate oder Rangliganden-Inhibitoren vor und während der Aufnahme in die Studie erhalten.
15. Die Patienten müssen über die psychologischen Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand verfügen, die den Abschluss der Studienanforderungen und die erforderliche Nachsorge ermöglichen.

Ausschlusskriterien

1. gBRCA1/2 pathogene Variante positiv
2. Vier oder mehr Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für mTNBC.
3. Vorherige Bestrahlung der zu behandelnden Metastasen mit Bestrahlung nach diesem Protokoll.
4. Vorherige PARPi-Behandlung (z. B. Talazoparib, Niraparib, Olazaparib).
5. Fortschreiten des Brustkrebses innerhalb der ersten 3 Monate einer vorangegangenen Immuntherapie bei nicht metastasiertem oder metastasiertem Brustkrebs.
6. Unbehandelte ZNS-Erkrankung (Patienten mit seit mindestens 28 Tagen stabiler ZNS-Erkrankung und asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen sind zulässig).
7. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
8. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
9. Verwendung von systemischen Glukokortikoiden oder immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt der Einschreibung.
10. Schwere, aktive Komorbidität wie CHF oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
11. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung IV-Antibiotika erfordert.
12. COPD oder andere Atemwegserkrankungen, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
13. HIV-positiv mit CD4-Zahl <200 Zellen/Mikroliter.
14. Aktuelle Anwendung der Hormonersatztherapie.
15. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen bilden Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden. Indolente Krebsarten (wie Prostatakrebs mit geringem Risiko oder In-situ-Krebs), die nicht behandelt werden, sind akzeptabel.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Erhalt der letzten Dosis oder Behandlung mit Anti-Krebs-Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, endokriner Therapie, zielgerichteter Therapie, biologischer Therapie oder Tumorembolisation ≤ 2 Wochen (4 Wochen für jeden monoklonalen Antikörper (mAb), 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C ) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder hat sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund dieser zuvor verabreichten Wirkstoffe nicht erholt (d. h. auf ≤Grad 1 oder Baseline).