Uno studio per valutare TAlazoparib, radioterapia e atezolizumab in pazienti gBRCA 1/2 negative con carcinoma mammario metastatico triplo negativo PD-L1+ (TARA)

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto e HIPPA per il processo.
2. Età 18-75 anni al momento del consenso. Sono ammessi pazienti di sesso femminile o maschile.
3. ECOG PS di 0-2, KPS >/= 60%.
4. Carcinoma mammario triplo negativo metastatico provato dalla biopsia (recettore degli estrogeni (</=10%), recettore del progesterone (</=10%) e nessuna sovraespressione di HER2 come valutato dalle istituzioni locali con almeno 2 lesioni excraniali della malattia metastatica all'imaging.
5. Infiltrato tumorale positivo per PD-L1 definito come >/= 1% su IHC utilizzando il dosaggio SP142 Ventana.
6. Stato gBRCA 1/2 noto (gBRCA 1/2 negativo [ad es. gBRCA wild-type, varianti gBRCA di significato incerto] sono ammissibili).
7. I pazienti devono avere almeno 1 lesione metastatica extracranica (può essere una malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v 1.1) che sia suscettibile di radioterapia ad alte dosi e almeno un'ulteriore lesione extracranica di malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1 .1) che non riceveranno radioterapia in questo studio. Da notare che le lesioni possono essere nello stesso organo ma devono essere distanti 2 cm e le lesioni mammarie possono essere trattate.
8. I pazienti devono aver ricevuto almeno una e non più di tre linee precedenti di trattamento sistemico in ambito avanzato con o senza terapia immunitaria. I pazienti con recidiva o progressione della malattia in seguito a chemioterapia citotossica neoadiuvante o adiuvante non sono ammissibili a meno che non abbiano ricevuto almeno una linea di chemioterapia con o senza terapia immunitaria in ambito avanzato. NOTA: piccole molecole mirate (ad es. inibitori della tirosina chinasi), agenti ormonali e anticorpi monoclonali che inibiscono l'angiogenesi (ad es. bevacizumab, afilbercept) non sono conteggiati nel numero di linee di terapia. La chemioterapia citotossica con o senza terapia immunitaria per la malattia avanzata prima del trattamento del protocollo non è consentita entro 2 settimane dal trattamento del protocollo. Le pazienti possono aver ricevuto o meno radioterapia o chemioterapia neoadiuvante o adiuvante nel trattamento del carcinoma mammario iniziale non metastatico, ma devono essere inserite nello studio 2 settimane dopo l'ultima dose di radioterapia, ultimo ciclo di chemioterapia e terapia biologica (se applicabile) per mTNBC e avere una risoluzione sufficiente degli effetti collaterali secondo la valutazione del medico al momento dell'assunzione di talazoparib.

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.

   • Conta assoluta dei neutrofili > 1500/mcL
   • Piastrine >/= 100.000 mm
   • Anemia >/= 9,0 g/dL (NOTA: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hgb >/= 9,0 g/dL è accettabile)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale
   • Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN O bilirubina diretta ≤ 1× ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 × ULN
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
10. I pazienti devono essere idonei per radioterapia, talazoparib e atezolizumab.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Se viene eseguito un test delle urine ed è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. NOTA: le femmine sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
12. Le donne in età fertile e i maschi devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci o l'astinenza completa, dal momento della firma del consenso informato (femmine) o del primo giorno di trattamento dello studio (maschi), durante il corso dello studio e per 7 mesi (femmine) e per 4 mesi (maschi) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. I pazienti non devono avere problemi di cicatrizzazione attiva della ferita dall'intervento chirurgico e risoluzione sufficiente degli effetti collaterali chirurgici, secondo la valutazione del medico, al momento della radioterapia.
14. Durante la partecipazione a questo studio, non devono essere somministrati altri agenti sperimentali o commerciali o terapie per il cancro diversi da bisfosfonato, inibitori dei ligandi di rango, atezolizumab, radioterapia e talazoparib. NOTA: i pazienti potrebbero aver ricevuto bifosfonati o inibitori di ligandi di rango prima e durante l'arruolamento nello studio.
15. I pazienti devono avere la capacità psicologica e la salute generale che consentano il completamento dei requisiti dello studio e il follow-up richiesto.

Criteri di esclusione

1. variante patogena gBRCA1/2 positiva
2. Quattro o più linee di chemioterapia citotossica per mTNBC.
3. Radiazione precedente alle metastasi da trattare con radiazioni su questo protocollo.
4. Precedente trattamento PARPi (ad es. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progressione del carcinoma mammario entro i primi 3 mesi di precedente terapia immunitaria per carcinoma mammario non metastatico o metastatico.
6. Malattia del SNC non trattata (sono consentiti pazienti con malattia del SNC stabile da almeno 28 giorni e metastasi del SNC trattate asintomatiche).
7. Storia della malattia leptomeningea.
8. Storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
9. Uso di glucocorticoidi sistemici o farmaci immunosoppressori al momento dell'arruolamento.
10. Grave comorbilità attiva come CHF o angina instabile negli ultimi 6 mesi, IM transmurale negli ultimi 6 mesi.
11. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici EV al momento della registrazione.
12. BPCO o altre malattie respiratorie che richiedono il ricovero al momento della registrazione.
13. HIV positivo con conta dei CD4 <200 cellule/microlitro.
14. Uso attuale della terapia ormonale sostitutiva.
15. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. I tumori indolenti (come i tumori alla prostata a basso rischio o in situ) che non vengono trattati sono accettabili.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
18. Assunzione dell'ultima dose o trattamento di chemioterapia antitumorale, radioterapia, chirurgia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica o embolizzazione tumorale ≤ 2 settimane (4 settimane per qualsiasi anticorpo monoclonale (mAb), 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C ) prima della prima dose del trattamento in studio, o non si è ripreso (cioè, a ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi (EA) clinicamente significativi dovuti a questi agenti precedentemente somministrati.