Исследование по оценке ТАлазопариба, лучевой терапии и атезолизумаба у пациентов с отрицательным результатом gBRCA 1/2 и метастатическим тройным негативным раком молочной железы PD-L1+ (TARA)

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие / согласие и HIPPA для испытания.
2. Возраст от 18 до 75 лет на момент согласия. Допускаются пациенты женского или мужского пола.
3. ECOG PS 0-2, KPS >/= 60%.
4. Биопсия подтвердила метастатический трижды негативный рак молочной железы (рецептор эстрогена (</=10%), рецептор прогестерона (</=10%) и отсутствие сверхэкспрессии HER2 по оценке местных учреждений с по крайней мере 2 экстракраниальными поражениями метастатического заболевания при визуализации.
5. PD-L1-положительный опухолевый инфильтрат, определяемый как >/= 1% на ИГХ с использованием анализа SP142 Ventana.
6. Известный статус gBRCA 1/2 (отрицательный gBRCA 1/2 [например, gBRCA дикого типа, варианты gBRCA неопределенной значимости] подходят).
7. У пациентов должно быть по крайней мере 1 экстракраниальное метастатическое поражение (может быть поддающееся измерению или не поддающееся измерению заболевание по RECIST v 1.1), которое поддается высокодозной лучевой терапии, и по крайней мере одно дополнительное экстракраниальное метастатическое поражение поддающееся измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1). .1), которые не будут получать лучевую терапию в рамках этого исследования. Следует отметить, что поражения могут быть в одном и том же органе, но должны находиться на расстоянии 2 см друг от друга, и можно лечить поражения молочной железы.
8. Пациенты должны получить не менее одной и не более трех предыдущих линий системного лечения в запущенных условиях с иммунотерапией или без нее. Пациенты с рецидивом или прогрессированием заболевания после неоадъювантной или адъювантной цитотоксической химиотерапии не подходят, если они не получили по крайней мере одну линию химиотерапии с иммунотерапией или без нее в запущенных условиях. ПРИМЕЧАНИЕ. Целевые малые молекулы (например, ингибиторы тирозинкиназы), гормональные агенты и моноклональные антитела, ингибирующие ангиогенез (например, бевацизумаб, афилберцепт) не учитываются в числе линий терапии. Цитотоксическая химиотерапия с иммунотерапией или без нее при распространенном заболевании до лечения по протоколу не допускается в течение 2 недель после лечения по протоколу. Пациенты могут получать или не получать лучевую терапию, неоадъювантную или адъювантную химиотерапию при лечении исходного неметастатического рака молочной железы, но должны быть включены в исследование через 2 недели после последней дозы лучевой терапии, последнего цикла химиотерапии и биологической терапии (если применимо) для мТНРМЖ и имеют достаточное разрешение побочных эффектов по оценке врача во время приема талазопариба.

9. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

   • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
   • Тромбоциты >/= 100 000 мм
   • Анемия >/= 9,0 г/дл (ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается переливание крови или другое вмешательство для достижения уровня Hgb >/= 9,0 г/дл)
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН учреждения
   • Общий билирубин ≤ 1,5× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ 1× ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5×ВГН
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
10. Пациенты должны иметь право на лучевую терапию, талазопариб и атезолизумаб.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до первого дня цикла 1. Если сделан анализ мочи, и он положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование двух эффективных методов контрацепции или полного воздержания с момента подписания информированного согласия (женщины) или в первый день исследуемого лечения (мужчины), в течение исследования и в течение 7 месяцев. (женщины) и в течение 4 месяцев (мужчины) после последней дозы исследуемого препарата.
13. Пациенты не должны иметь активных проблем с заживлением ран после операции и достаточного разрешения хирургических побочных эффектов, по оценке врача, во время лучевой терапии.
14. Во время участия в этом исследовании не следует назначать никакие другие исследования или коммерческие агенты или терапию рака, кроме бисфосфонатов, ингибиторов ранговых лигандов, атезолизумаба, лучевой терапии и талазопариба. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могли получать бисфосфонаты или ингибиторы рангового лиганда до и во время включения в исследование.
15. Пациенты должны иметь психологические способности и общее состояние здоровья, которые позволяют выполнить требования исследования и необходимое последующее наблюдение.

Критерий исключения

1. gBRCA1/2 патогенный вариант положительный
2. Четыре или более линий цитотоксической химиотерапии для mTNBC.
3. Предыдущее облучение метастазов лечится облучением по этому протоколу.
4. Предыдущее лечение PARPi (например, талазопариб, нирапариб, олазапариб).
5. Прогрессирование рака молочной железы в течение первых 3 месяцев предшествующей иммунотерапии неметастатического или метастатического рака молочной железы.
6. Нелеченое заболевание ЦНС (допускаются пациенты со стабильным заболеванием ЦНС в течение не менее 28 дней и бессимптомно пролеченными метастазами в ЦНС).
7. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
8. Наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
9. Использование системных глюкокортикоидов или иммунодепрессантов во время регистрации.
10. Тяжелая, активная сопутствующая патология, такая как ЗСН или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, трансмуральный ИМ в течение последних 6 месяцев.
11. Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков во время регистрации.
12. ХОБЛ или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации на момент регистрации.
13. ВИЧ-положительный с количеством CD4 <200 клеток/мкл.
14. Применение заместительной гормональной терапии в настоящее время.
15. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Вялотекущие виды рака (такие как рак предстательной железы низкого риска или рак in situ), которые не лечатся, приемлемы.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Получение последней дозы или лечение противораковой химиотерапией, лучевой терапией, хирургией, эндокринной терапией, таргетной терапией, биологической терапией или эмболизацией опухоли ≤ 2 недель (4 недели для любого моноклонального антитела (mAb), 6 недель для нитрозомочевины или митомицина C ) до первой дозы исследуемого препарата или не восстановился (т. е. до ≤ степени 1 или исходного уровня) от клинически значимых нежелательных явлений (НЯ), вызванных этими ранее введенными агентами.