Tanulmány a TAlazoparib, a sugárterápia és az atezolizumab értékelésére gBRCA 1/2 negatív betegeknél PD-L1+ metasztatikus hármas negatív emlőrákban (TARA)

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot/hozzájárulást és HIPPA-t adni a tárgyaláshoz.
2. 18-75 éves korosztály, beleegyezéskor. Női vagy férfi betegek engedélyezettek.
3. ECOG PS 0-2, KPS >/= 60%.
4. Biopsziával bizonyított metasztatikus hármas negatív emlőrák (ösztrogénreceptor (</=10%), progeszteron receptor (</=10%), és nincs HER2 túlzott expressziója, a helyi intézmények legalább 2 koponyán kívüli metasztatikus léziójával a képalkotáson.
5. PD-L1-pozitív tumorinfiltrátum az SP142 Ventana Assay-t használva >/= 1% IHC-n.
6. Ismert gBRCA 1/2 állapot (gBRCA 1/2 negatív [pl. gBRCA vad típusú, bizonytalan jelentőségű gBRCA-változatok] alkalmasak).
7. A betegeknek legalább 1 extracranialis metasztatikus lézióval kell rendelkezniük (a RECIST v 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegség), amely alkalmas nagy dózisú sugárkezelésre, és legalább egy további mérhető extracranialis lézióval kell rendelkeznie a Solid Tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST v1) szerint. .1), akik ebben a vizsgálatban nem részesülnek sugárkezelésben. Megjegyzendő, hogy a sérülések ugyanabban a szervben lehetnek, de egymástól 2 cm-re kell lenniük, és a mellsérülések kezelhetők.
8. A betegeknek legalább egy, de legfeljebb három korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük fejlett környezetben immunterápiával vagy anélkül. Azok a betegek, akiknél a betegség neoadjuváns vagy adjuváns citotoxikus kemoterápia után kiújul vagy progressziót szenved, nem jogosultak arra, hogy legalább egy kemoterápiás vonalat kapjanak immunterápiával vagy anélkül fejlett környezetben. MEGJEGYZÉS: Célzott kis molekulák (pl. tirozin kináz inhibitorok), hormonális szerek és monoklonális antitestek, amelyek gátolják az angiogenezist (pl. bevacizumab, afilbercept) nem számítanak bele a terápiás sorok számába. A protokollos kezelést megelőzően előrehaladott betegség immunterápiájával vagy anélkül végzett citotoxikus kemoterápia a protokollos kezelést követő 2 héten belül nem megengedett. A betegek kaptak vagy nem kaptak sugárterápiát vagy neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát kezdeti, nem áttétes emlőrákjuk kezelésében, de be kell őket vonni a vizsgálatba 2 héttel az utolsó sugárterápiás dózisuk, az utolsó kemoterápiás ciklus és biológiai terápia után (ha alkalmazható) az mTNBC-re, és a mellékhatások kellően szűnnek az orvos értékelése szerint a talazoparib idején.

9. Mutasson megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 14 napon belül.

   • Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
   • Vérlemezkék >/= 100 000 mm
   • Vérszegénység >/= 9,0 g/dl (MEGJEGYZÉS: Transzfúzió vagy egyéb beavatkozás alkalmazása a Hgb >/= 9,0 g/dl eléréséhez elfogadható)
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ 1 × ULN
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ezeknek ≤ 5 × ULN-nek kell lenniük
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
   • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
10. A betegeknek alkalmasnak kell lenniük sugárkezelésre, talazoparibra és atezolizumabra.
11. A fogamzóképes korú nőknél az 1. ciklus 1. napját megelőző 14 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni. Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzás állapotban vannak.
12. A fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állapodniuk két hatékony fogamzásgátlási módszer vagy teljes absztinencia alkalmazásába, a beleegyezés aláírásától (nők) vagy a vizsgálati kezelés első napjától (férfiak), a vizsgálat ideje alatt és 7 hónapig. (nőstények) és 4 hónapig (férfiak) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
13. A betegeknek nem lehetnek aktív sebgyógyulási problémái a műtétből eredően, és a műtéti mellékhatások orvosi értékelése szerint a sugárterápia idején nem szűnhetnek meg megfelelően.
14. A vizsgálatban való részvétel során a biszfoszfonáton, a ligandum-inhibitorokon, az atezolizumabon, a sugárterápián és a talazoparibon kívül semmilyen más vizsgálatot, kereskedelmi szert vagy terápiát nem szabad alkalmazni. MEGJEGYZÉS: Előfordulhat, hogy a betegek biszfoszfonátokat vagy ligandum-inhibitorokat kaptak a vizsgálatba való felvétel előtt és közben.
15. A betegeknek rendelkezniük kell azzal a pszichológiai képességgel és általános egészségi állapottal, amely lehetővé teszi a vizsgálati követelmények teljesítését és a szükséges nyomon követést.

Kizárási kritériumok

1. gBRCA1/2 patogén variáns pozitív
2. Négy vagy több sor citotoxikus kemoterápia mTNBC-hez.
3. A kezelendő metasztázisok korábbi besugárzása sugárzással ezen a protokollon.
4. Korábbi PARPi kezelés (pl. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Az emlőrák előrehaladása a nem metasztatikus vagy metasztatikus emlőrák korábbi immunterápiájának első 3 hónapjában.
6. Kezeletlen központi idegrendszeri betegség (legalább 28 napig stabil központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek és tünetmentes kezelt központi idegrendszeri áttétek megengedettek).
7. Leptomeningealis betegség története.
8. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.
9. Szisztémás glükokortikoidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása a beiratkozáskor.
10. Súlyos, aktív társbetegség, mint például CHF vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, transzmurális MI az elmúlt 6 hónapban.
11. Heveny bakteriális vagy gombás fertőzés, amely IV antibiotikumot igényel a regisztrációkor.
12. COPD vagy más légúti betegség, amely a regisztrációkor kórházi kezelést igényel.
13. HIV-pozitív, CD4-szám <200 sejt/mikroliter.
14. Jelenlegi hormonpótló terápia alkalmazása.
15. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma. Az indolens rákok (például alacsony kockázatú prosztatarák vagy in situ daganatok), amelyeket nem kezelnek, elfogadhatók.
16. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. A rákellenes kemoterápia, sugárterápia, műtét, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia vagy tumor embolizáció utolsó adagjának vagy kezelésének átvétele ≤ 2 hét (4 hét bármely monoklonális antitest (mAb), 6 hét nitrozourea vagy mitomicin C esetén ) a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási értékre) a korábban beadott szerek miatti klinikailag jelentős nemkívánatos eseményekből (AE).