Un estudio para evaluar TAlazoparib, radioterapia y atezolizumab en pacientes gBRCA 1/2 negativos con cáncer de mama metastásico triple negativo PD-L1+ (TARA)

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito y HIPPA para el ensayo.
2. Edades de 18 a 75 años en el momento del consentimiento. Se permiten pacientes femeninos o masculinos.
3. ECOG PS de 0-2, KPS >/= 60%.
4. Cáncer de mama triple negativo metastásico comprobado por biopsia (receptor de estrógeno (</=10%), receptor de progesterona (</=10%) y sin sobreexpresión de HER2 según lo evaluado por instituciones locales con al menos 2 lesiones extracraneales de enfermedad metastásica en imágenes.
5. Infiltrado tumoral positivo para PD-L1 definido como >/= 1 % en IHC usando el ensayo SP142 Ventana.
6. Estado de gBRCA 1/2 conocido (gBRCA 1/2 negativo [p. gBRCA de tipo salvaje, variantes de gBRCA de significado incierto] son ​​elegibles).
7. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión metastásica extracraneal (puede ser una enfermedad medible o no medible según RECIST v 1.1) que sea susceptible de radioterapia de alta dosis y al menos una lesión extracraneal adicional de enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1 .1) que no recibirá radioterapia en este estudio. Es de destacar que las lesiones pueden estar en el mismo órgano, pero deben estar separadas por 2 cm y las lesiones mamarias pueden tratarse.
8. Los pacientes deben haber recibido al menos una y no más de tres líneas previas de tratamiento sistémico en el entorno avanzado con o sin inmunoterapia. Los pacientes con recurrencia o progresión de la enfermedad después de la quimioterapia citotóxica adyuvante o neoadyuvante no son elegibles a menos que hayan recibido al menos una línea de quimioterapia con o sin inmunoterapia en el entorno avanzado. NOTA: Moléculas pequeñas dirigidas (p. inhibidores de la tirosina quinasa), agentes hormonales y anticuerpos monoclonales que inhiben la angiogénesis (p. bevacizumab, afilbercept) no se cuentan en el número de líneas de terapia. La quimioterapia citotóxica con o sin inmunoterapia para la enfermedad avanzada antes del tratamiento del protocolo no está permitida dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del protocolo. Los pacientes pueden o no haber recibido radioterapia o quimioterapia adyuvante o neoadyuvante en el tratamiento de su cáncer de mama inicial no metastásico, pero deben ingresar al estudio 2 semanas después de su última dosis de radioterapia, último ciclo de quimioterapia y terapia biológica (si aplicable) para mTNBC y tienen una resolución suficiente de los efectos secundarios según la evaluación del médico en el momento de talazoparib.

9. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 14 días anteriores al registro.

   • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
   • Plaquetas >/= 100.000 mm
   • Anemia >/= 9,0 g/dl (NOTA: el uso de transfusión u otra intervención para lograr Hgb >/= 9,0 g/dl es aceptable)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ 1 × LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 × LSN
   • Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
10. Los pacientes deben ser elegibles para radioterapia, talazoparib y atezolizumab.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Si se realiza una prueba de orina y es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos efectivos o la abstinencia total, desde el momento de la firma del consentimiento informado (mujeres) o el primer día del tratamiento del estudio (hombres), durante el transcurso del estudio y durante 7 meses. (mujeres) y durante 4 meses (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Los pacientes no deben tener problemas activos de cicatrización de heridas debido a la cirugía y una resolución suficiente de los efectos secundarios quirúrgicos, según la evaluación del médico, en el momento de la radioterapia.
14. Durante la participación en este estudio, no se debe administrar ninguna otra investigación o agentes comerciales o terapia para el cáncer que no sean bisfosfonatos, inhibidores de ligandos de rango, atezolizumab, radioterapia y talazoparib. NOTA: Los pacientes pueden haber recibido bisfosfonatos o inhibidores de ligandos de rango antes y durante la inscripción en el estudio.
15. Los pacientes deben tener la capacidad psicológica y la salud general que les permita completar los requisitos del estudio y el seguimiento requerido.

Criterio de exclusión

1. gBRCA1/2 variante patógena positiva
2. Cuatro o más líneas de quimioterapia citotóxica para mTNBC.
3. Radiación previa a las metástasis a tratar con radiación en este protocolo.
4. Tratamiento previo de PARPi (p. ej., talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progresión del cáncer de mama dentro de los primeros 3 meses de terapia inmunológica previa para el cáncer de mama no metastásico o metastásico.
6. Enfermedad del SNC no tratada (se permiten pacientes con enfermedad del SNC estable durante al menos 28 días y metástasis asintomáticas del SNC tratadas).
7. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
8. Antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Uso de glucocorticoides sistémicos o medicamentos inmunosupresores en el momento de la inscripción.
10. Comorbilidad grave y activa, como ICC o angina inestable en los últimos 6 meses, IM transmural en los últimos 6 meses.
11. Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos por vía intravenosa en el momento del registro.
12. EPOC u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización al momento del registro.
13. VIH positivo con recuento de CD4 <200 células/microlitro.
14. Uso actual de terapia de reemplazo hormonal.
15. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Los cánceres indolentes (como el de próstata de bajo riesgo o el cáncer in situ) que no están siendo tratados son aceptables.
16. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. Recepción de la última dosis o tratamiento de quimioterapia anticancerosa, radioterapia, cirugía, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica o embolización tumoral ≤ 2 semanas (4 semanas para cualquier Anticuerpo monoclonal (mAb), 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C ) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o no se ha recuperado (es decir, a ≤Grado 1 o al valor inicial) de eventos adversos clínicamente significativos (AA) debido a estos agentes administrados previamente.