Um estudo para avaliar TAlazoparibe, radioterapia e atezolizumabe em pacientes gBRCA 1/2 negativos com câncer de mama metastático triplo negativo PD-L1+ (TARA)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito e HIPPA para o estudo.
2. Idade de 18 a 75 anos no momento do consentimento. Pacientes do sexo feminino ou masculino são permitidos.
3. ECOG PS de 0-2, KPS >/= 60%.
4. Câncer de mama metastático triplo negativo comprovado por biópsia (receptor de estrogênio (</=10%), receptor de progesterona (</=10%) e sem superexpressão de HER2 conforme avaliado por instituições locais com pelo menos 2 lesões exracranianas de doença metastática na imagem.
5. Infiltrado tumoral positivo para PD-L1 conforme definido como >/= 1% em IHC usando o Ensaio SP142 Ventana.
6. Status gBRCA 1/2 conhecido (gBRCA 1/2 negativo [por exemplo, gBRCA tipo selvagem, variantes gBRCA de significado incerto] são elegíveis).
7. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão metastática extracraniana (pode ser doença mensurável ou não mensurável por RECIST v 1.1) que seja passível de radioterapia de alta dose e pelo menos uma lesão extracraniana adicional de doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1 .1) que não receberá radioterapia neste estudo. É importante ressaltar que as lesões podem estar no mesmo órgão, mas devem estar separadas por 2 cm e as lesões na mama podem ser tratadas.
8. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma e não mais do que três linhas anteriores de tratamento sistêmico no cenário avançado com ou sem imunoterapia. Pacientes com recorrência ou progressão da doença após quimioterapia citotóxica neoadjuvante ou adjuvante não são elegíveis, a menos que tenham recebido pelo menos uma linha de quimioterapia com ou sem terapia imunológica no cenário avançado. NOTA: Moléculas pequenas direcionadas (por exemplo, inibidores de tirosina quinase), agentes hormonais e anticorpos monoclonais que inibem a angiogênese (por exemplo, bevacizumab, afilbercept) não são contados no número de linhas de terapia. Quimioterapia citotóxica com ou sem imunoterapia para doença avançada antes do protocolo de tratamento não é permitida dentro de 2 semanas após o protocolo de tratamento. Os pacientes podem ou não ter recebido radioterapia ou quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante no tratamento de seu câncer de mama não metastático inicial, mas devem ser incluídos no estudo 2 semanas após a última dose de radioterapia, último ciclo de quimioterapia e terapia biológica (se aplicável) para mTNBC e ter resolução suficiente de efeitos colaterais por avaliação médica no momento do talazoparibe.

9. Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.

   • Contagem absoluta de neutrófilos > 1500/mcL
   • Plaquetas >/= 100.000 mm
   • Anemia >/= 9,0 g/dL (NOTA: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb >/= 9,0 g/dl é aceitável)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ 1 × LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 × LSN
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
10. Os pacientes devem ser elegíveis para radioterapia, talazoparibe e atezolizumabe.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Se um teste de urina for feito e for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar dois métodos eficazes de contracepção ou abstinência total, desde o momento da assinatura do consentimento informado (mulheres) ou primeiro dia de tratamento do estudo (homens), durante o curso do estudo e por 7 meses (mulheres) e por 4 meses (homens) após a última dose do medicamento do estudo.
13. Os pacientes não devem ter problemas de cicatrização ativa de feridas da cirurgia e resolução suficiente dos efeitos colaterais cirúrgicos, por avaliação do médico, no momento da radioterapia.
14. Durante a participação neste estudo, nenhum outro agente de investigação ou comercial ou terapia para câncer além de bisfosfonato, inibidores de classificação de ligantes, atezolizumabe, radioterapia e talazoparibe devem ser administrados. NOTA: Os pacientes podem ter recebido bisfosfonatos ou inibidores de ligantes antes e durante a inscrição no estudo.
15. Os pacientes devem ter capacidade psicológica e saúde geral que permitam a conclusão dos requisitos do estudo e o acompanhamento necessário.

Critério de exclusão

1. gBRCA1/2 variante patogênica positiva
2. Quatro ou mais linhas de quimioterapia citotóxica para mTNBC.
3. Radiação prévia às metástases a serem tratadas com radiação neste protocolo.
4. Tratamento prévio com PARPi (p. talazoparibe, niraparibe, olazaparibe).
5. Progressão do câncer de mama nos primeiros 3 meses de terapia imunológica prévia para câncer de mama metastático ou não metastático.
6. Doença do SNC não tratada (são permitidos pacientes com doença do SNC estável por pelo menos 28 dias e metástases do SNC tratadas assintomáticas).
7. Histórico de doença leptomeníngea.
8. História de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
9. Uso de glicocorticóides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores no momento da inscrição.
10. Comorbidade ativa grave, como ICC ou angina instável nos últimos 6 meses, IM transmural nos últimos 6 meses.
11. Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos IV no momento do registro.
12. DPOC ou outra doença respiratória que exija hospitalização no momento do registro.
13. HIV positivo com contagem de CD4 <200 células/microlitro.
14. Uso atual da terapia de reposição hormonal.
15. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa. Cânceres indolentes (como câncer de próstata de baixo risco ou câncer in situ) que não estão sendo tratados são aceitáveis.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Recebimento da última dose ou tratamento de quimioterapia anticancerígena, radioterapia, cirurgia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica ou embolização tumoral ≤ 2 semanas (4 semanas para qualquer anticorpo monoclonal (mAb), 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C ) antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou não se recuperou (ou seja, para ≤ Grau 1 ou linha de base) de eventos adversos (EAs) clinicamente significativos devido a esses agentes administrados anteriormente.