Studie k hodnocení TAlazoparibu, radioterapie a atezolizumabu u gBRCA 1/2 negativních pacientů s PD-L1+ metastatickým triple negativním karcinomem prsu (TARA)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas a HIPPA pro zkoušku.
2. Věk 18-75 let v době souhlasu. Pacienti ženy nebo muži jsou povoleni.
3. ECOG PS 0-2, KPS >/= 60 %.
4. Biopsie prokázaný metastatický triple negativní karcinom prsu (estrogenový receptor (</=10 %), progesteronový receptor (</=10 %) a žádná nadměrná exprese HER2, jak bylo hodnoceno místními institucemi s alespoň 2 exkraniálními lézemi metastatického onemocnění na zobrazení.
5. Nádorový infiltrát pozitivní PD-L1 definovaný jako >/= 1 % na IHC s použitím SP142 Ventana Assay.
6. Známý stav gBRCA 1/2 (gBRCA 1/2 negativní [např. gBRCA divokého typu, varianty gBRCA nejisté významnosti] jsou způsobilé).
7. Pacienti musí mít alespoň 1 extrakraniální metastatickou lézi (může být měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v 1.1), která je vhodná pro vysokodávkovou radioterapii, a alespoň jednu další extrakraniální lézi měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1 .1), kteří nebudou v této studii dostávat radioterapii. Je třeba poznamenat, že léze mohou být ve stejném orgánu, ale musí být 2 cm od sebe a léze prsu mohou být léčeny.
8. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu a ne více než tři předchozí linie systémové léčby v pokročilém stádiu s imunitní terapií nebo bez ní. Pacienti s recidivou nebo progresí onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní cytotoxické chemoterapii nejsou způsobilí, pokud nepodstoupili alespoň jednu linii chemoterapie s imunitní terapií nebo bez ní v pokročilém stádiu. POZNÁMKA: Cílené malé molekuly (např. inhibitory tyrosinkinázy), hormonální látky a monoklonální protilátky, které inhibují angiogenezi (např. bevacizumab, afilbercept) se nezapočítávají do počtu linií terapie. Cytotoxická chemoterapie s nebo bez imunitní terapie pokročilého onemocnění před protokolární léčbou není povolena do 2 týdnů od protokolární léčby. Pacientky mohly nebo nemusely podstoupit radioterapii nebo neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii v léčbě svého počátečního nemetastatického karcinomu prsu, ale musí být zařazeny do studie 2 týdny po poslední dávce radioterapie, posledním cyklu chemoterapie a biologické léčby (pokud použitelné) pro mTNBC a mají dostatečné rozlišení nežádoucích účinků podle posouzení lékařem v době podávání talazoparibu.

9. Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.

   • Absolutní počet neutrofilů > 1500/mcL
   • Krevní destičky >/= 100 000 mm
   • Anémie >/= 9,0 g/dl (POZNÁMKA: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hgb >/= 9,0 g/dl je přijatelné)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 × ústavní ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1× ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5× ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
10. Pacienti musí být způsobilí pro radioterapii, talazoparib a atezolizumab.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před cyklem 1, dnem 1. Pokud je proveden test moči a je pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
12. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním dvou účinných metod antikoncepce nebo úplnou abstinencí, a to od okamžiku podpisu informovaného souhlasu (ženy) nebo prvního dne studijní léčby (muži), v průběhu studie a po dobu 7 měsíců (ženy) a po dobu 4 měsíců (muži) po poslední dávce studovaného léku.
13. Pacienti nesmí mít v době radioterapie problémy s aktivním hojením ran z chirurgického zákroku a dostatečným řešením vedlejších chirurgických účinků podle posouzení lékaře.
14. Během účasti na této studii by neměly být podávány žádné jiné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie rakoviny kromě bisfosfonátů, inhibitorů klasifikace ligandů, atezolizumabu, radioterapie a talazoparibu. POZNÁMKA: Pacienti mohli dostávat bisfosfonáty nebo inhibitory klasifikace ligandů před a během zařazení do studie.
15. Pacienti musí mít psychologické schopnosti a celkový zdravotní stav, který umožňuje dokončení požadavků studie a požadované následné sledování.

Kritéria vyloučení

1. gBRCA1/2 patogenní varianta pozitivní
2. Čtyři nebo více linií cytotoxické chemoterapie pro mTNBC.
3. Předchozí záření na metastázy, které mají být léčeny zářením podle tohoto protokolu.
4. Předchozí léčba PARPi (např. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progrese karcinomu prsu během prvních 3 měsíců předchozí imunitní terapie u nemetastatického nebo metastatického karcinomu prsu.
6. Neléčené onemocnění CNS (jsou povoleni pacienti se stabilním onemocněním CNS po dobu alespoň 28 dnů a asymptomatickými léčenými metastázami CNS).
7. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
8. Anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
9. Užívání systémových glukokortikoidů nebo imunosupresivních léků v době zařazení.
10. Těžká, aktivní komorbidita, jako je CHF nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců, transmurální IM během posledních 6 měsíců.
11. Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující IV antibiotika v době registrace.
12. COPD nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci v době registrace.
13. HIV pozitivní s počtem CD4 <200 buněk/mikrolitr.
14. Současné užívání hormonální substituční terapie.
15. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií. Indolentní karcinomy (jako jsou karcinomy prostaty s nízkým rizikem nebo karcinomy in situ), které nejsou léčeny, jsou přijatelné.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Příjem poslední dávky nebo léčba protinádorovou chemoterapií, radioterapií, chirurgickým zákrokem, endokrinní léčbou, cílenou léčbou, biologickou léčbou nebo embolizací nádoru ≤ 2 týdny (4 týdny pro jakoukoli monoklonální protilátku (mAb), 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C ) před první dávkou studijní léčby nebo se nezotavil (tj. na < 1. stupeň nebo výchozí stav) z klinicky významných nežádoucích příhod (AE) v důsledku těchto dříve podávaných činidel.