En undersøgelse til evaluering af TAlazoparib, strålebehandling og atezolizumab i gBRCA 1/2 negative patienter med PD-L1+ metastatisk tredobbelt negativ brystkræft (TARA)

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke og HIPPA til forsøget.
2. Alder 18-75 år på tidspunktet for samtykke. Kvindelige eller mandlige patienter tilladt.
3. ECOG PS på 0-2, KPS >/= 60%.
4. Biopsipåvist metastatisk trippel negativ brystkræft (østrogenreceptor (</=10%), progesteronreceptor (</=10%) og ingen overekspression af HER2 som evalueret af lokale institutioner med mindst 2 eksrakranielle læsioner af metastatisk sygdom på billeddiagnostik.
5. PD-L1-positivt tumorinfiltrat som defineret som >/= 1 % på IHC ved anvendelse af SP142 Ventana-analysen.
6. Kendt gBRCA 1/2-status (gBRCA 1/2 negativ [f.eks. gBRCA vildtype, gBRCA varianter af usikker betydning] er kvalificerede).
7. Patienter skal have mindst 1 ekstrakraniel metastatisk læsion (kan være målbar eller ikke-målbar sygdom ifølge RECIST v 1.1), der er modtagelig for højdosis strålebehandling og mindst én ekstra ekstrakraniel læsion af målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1 .1), som ikke vil modtage strålebehandling i denne undersøgelse. Bemærk, læsioner kan være i samme organ, men skal være 2 cm fra hinanden, og brystlæsioner kan behandles.
8. Patienter skal have modtaget mindst én og højst tre tidligere linjer med systemisk behandling i fremskreden tilstand med eller uden immunterapi. Patienter med tilbagevenden eller progression af sygdommen efter neoadjuverende eller adjuverende cytotoksisk kemoterapi er ikke kvalificerede, medmindre de har modtaget mindst én linje af kemoterapi med eller uden immunterapi i avanceret indstilling. BEMÆRK: Målrettede små molekyler (f.eks. tyrosinkinasehæmmere), hormonelle midler og monoklonale antistoffer, der hæmmer angiogenese (f.eks. bevacizumab, afilbercept) tælles ikke med i antallet af behandlingslinjer. Cytotoksisk kemoterapi med eller uden immunterapi ved fremskreden sygdom forud for protokolbehandling er ikke tilladt inden for 2 uger efter protokolbehandlingen. Patienter kan have modtaget strålebehandling eller neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi i behandlingen af ​​deres indledende, ikke-metastaserende brystkræft, men skal indgå i studiet 2 uger efter deres sidste dosis strålebehandling, sidste cyklus af kemoterapi og biologisk terapi (hvis relevant) for mTNBC og har tilstrækkelig opløsning af bivirkninger pr. lægevurdering på tidspunktet for talazoparib.

9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.

   • Absolut neutrofiltal > 1500/mcL
   • Blodplader >/= 100.000 mm
   • Anæmi >/= 9,0 g/dl (BEMÆRK: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå Hgb >/= 9,0 g/dl er acceptabel)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning for patienter med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN
   • Total bilirubin ≤ 1,5× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1× ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5×ULN
   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
10. Patienter skal være berettiget til strålebehandling, talazoparib og atezolizumab.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1. Hvis en urintest er udført, og den er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. BEMÆRK: Kvinder anses for at være fødedygtige, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge to effektive præventionsmetoder eller fuldstændig afholdenhed, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke (kvinder) eller første dag i undersøgelsesbehandlingen (mænd), i løbet af undersøgelsen og i 7 måneder (kvinder) og i 4 måneder (mænd) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Patienter må ikke have aktive sårhelingsproblemer fra kirurgi og tilstrækkelig løsning af kirurgiske bivirkninger ifølge lægevurdering på tidspunktet for strålebehandling.
14. Under deltagelse i denne undersøgelse bør der ikke indgives andre undersøgelser eller kommercielle midler eller behandling mod cancer end bisphosphonat, rangligandhæmmere, atezolizumab, strålebehandling og talazoparib. BEMÆRK: Patienter kan have modtaget bisfosfonater eller rangligandhæmmere før og under indskrivningen til undersøgelsen.
15. Patienterne skal have den psykologiske evne og det generelle helbred, der tillader gennemførelse af undersøgelseskravene og påkrævet opfølgning.

Eksklusionskriterier

1. gBRCA1/2 patogen variant positiv
2. Fire eller flere linjer af cytotoksisk kemoterapi for mTNBC.
3. Tidligere stråling til metastaserne, der skal behandles med stråling på denne protokol.
4. Tidligere PARPi-behandling (f.eks. talazoparib, niraparib, olazaparib).
5. Progression af brystkræft inden for de første 3 måneder af forudgående immunterapi for ikke-metastatisk eller metastatisk brystkræft.
6. Ubehandlet CNS-sygdom (patienter med stabil CNS-sygdom i mindst 28 dage og asymptomatisk behandlede CNS-metastaser er tilladt).
7. Historie om leptomeningeal sygdom.
8. Anamnese med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
9. Brug af systemisk glukokortikoid eller immunsuppressiv medicin på tidspunktet for indskrivning.
10. Alvorlig, aktiv komorbiditet såsom CHF eller ustabil angina inden for de sidste 6 måneder, transmural MI inden for de sidste 6 måneder.
11. Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver IV-antibiotika på registreringstidspunktet.
12. KOL eller anden luftvejssygdom, der kræver indlæggelse på tidspunktet for registrering.
13. HIV-positiv med CD4-tal <200 celler/mikroliter.
14. Nuværende brug af hormonbehandling.
15. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. Indolente kræftformer (såsom lavrisiko prostata- eller in-situ kræftformer), der ikke behandles, er acceptable.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Modtagelse af den sidste dosis eller behandling af anti-cancer kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller tumorembolisering ≤ 2 uger (4 uger for ethvert monoklonalt antistof (mAb), 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C ) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke kommet sig (dvs. til ≤grad 1 eller baseline) fra klinisk signifikante bivirkninger (AE'er) på grund af disse tidligere administrerede midler.