CMP-001 en association avec Nivolumab chez les sujets atteints de mélanome avancé

Critère d'intégration:

Les sujets inscrits à l'étude doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles.

1. Diagnostic confirmé par histopathologie de mélanome malin métastatique ou non résécable lors du dépistage.
2. Statut de mutation BRAF connu ; si la mutation BRAF V600 est positive, doit avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF approuvé par les autorités sanitaires locales, avec ou sans inhibiteur de la protéine kinase activée par un mitogène. Les patients porteurs de mutations BRAF V600 qui refusent un inhibiteur de BRAF ne seront pas éligibles.

3. Réfractaire au blocage de PD-1 en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies, tel que défini par les critères suivants :

   1. A reçu un traitement avec un anticorps bloquant PD-1 approuvé par la Food and Drug Administration pendant 12 semaines ou plus.
   2. Avoir PD (selon RECIST v1.1) dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'un anticorps bloquant PD-1, soit en monothérapie, soit en association avec d'autres agents.

   La preuve d'une MP confirmée doit être établie par l'évaluation de l'investigateur au moins 4 semaines après la date initiale de la MP. La deuxième évaluation peut servir de référence pour cette étude si elle est effectuée dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude. REMARQUE : chez les sujets présentant une récidive confirmée histologiquement sur ou après l'anticorps bloquant PD-1 adjuvant, l'imagerie de confirmation n'est pas nécessaire.

4. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1 et tous les éléments suivants :

   1. Au moins 1 lésion accessible pouvant faire l'objet d'injections IT répétées.
   2. Une ou plusieurs lésions mesurables d'au moins 1 cm de diamètre qui ne sont pas destinées à l'injection de CMP 001 et peuvent être suivies comme lésions cibles selon RECIST v1.1.
   3. Progression documentée de la maladie dans toute lésion qui a été précédemment irradiée afin de servir de lésion cible.
5. Capable de fournir des tissus à partir d'une biopsie au trocart ou d'une biopsie excisionnelle (l'aspiration à l'aiguille fine n'est pas suffisante). Une biopsie de tissu frais (dans les 90 jours avant le début du traitement à l'étude) est préférable, mais un échantillon d'archives est acceptable si aucun traitement intermédiaire n'a été reçu. Remarque : Pour plus de détails sur l'échantillonnage des tissus, veuillez consulter le manuel du laboratoire.

6. Fonction organique adéquate basée sur les valeurs de laboratoire les plus récentes dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude la semaine 1, jour 1 (W1D1) :

   1. Fonction de la moelle osseuse :

      • nombre de neutrophiles ≥ 1500/mm3
      • numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
      • concentration d'hémoglobine ≥ 9 g/dL
      • globules blancs ≥ 2000/mm3

   2. La fonction hépatique:

      • bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception suivante : patients atteints de la maladie de Gilbert bilirubine sérique totale ≤ 3 fois la LSN
      • aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3 fois la LSN
   3. Lactate déshydrogénase ≤ 2 fois la LSN
   4. Fonction rénale : clairance de la créatinine estimée (Cockcroft-Gault) ou mesurée ≥ 30 mL/min.

   5. Coagulation:

      • Rapport normalisé international ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
      • Temps de thromboplastine partielle activée ou PTT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
7. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1 lors du dépistage.
9. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'administration à W1D1 et être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate à partir du moment du consentement jusqu'à au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à suivre les instructions de l'étude. Les sujets incapables de fournir un consentement éclairé écrit en leur propre nom ne seront pas éligibles pour l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne seront pas éligibles pour participer à l'étude :

1. Mélanome uvéal, acral ou muqueux.
2. A reçu une radiothérapie (ou une autre thérapie non systémique) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude sur W1D1. Les patients doivent avoir récupéré (c'est-à-dire, grade ≤ 1 ou au départ) des toxicités liées aux rayonnements.
3. Traitement avec des médicaments complémentaires (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Reportez-vous à la section 4.4. pour les thérapies interdites.

4. A reçu des doses pharmacologiques systémiques de corticostéroïdes ≥ 10 mg/jour de prednisone dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude sur W1D1.

   1. Les sujets qui reçoivent actuellement des stéroïdes à une dose équivalente de prednisone ≤ 10 mg/jour n'ont pas besoin d'arrêter les stéroïdes avant l'inscription.
   2. Les doses de remplacement, les stéroïdes topiques, ophtalmologiques et inhalés sont autorisés.
   3. Des corticostéroïdes à dose de stress seront nécessaires chez les sujets présentant une insuffisance surrénalienne
5. Antécédents d'EI liés au système immunitaire qui ont nécessité l'arrêt permanent de l'anticorps bloquant PD-1.

6. Pas complètement récupéré des EI (jusqu'au grade 1 ou moins [selon CTCAE v5.0], à l'exception des effets indésirables persistants ou des séquelles, par exemple, vitiligo, alopécie, hypothyroïdie, diabète sucré et insuffisance surrénalienne et/ou hypophysaire) en raison de traitement préalable.

   REMARQUE : Les sujets précédemment traités avec un anticorps bloquant CTLA-4, les sujets recevant des corticostéroïdes à des doses quotidiennes > 5 mg et ≤ 10 mg d'équivalent de prednisone pendant 2 semaines, et les sujets présentant des symptômes cliniques et/ou des résultats de laboratoire suggérant un risque d'insuffisance surrénalienne doivent subir des tests de diagnostic pour l'insuffisance surrénalienne via un laboratoire local.

7. Pneumopathie active ou antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes.
8. Maladie cardiaque grave non contrôlée dans les 6 mois suivant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension mal contrôlée, un angor instable, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Class II ou supérieure), une péricardite dans les 6 mois précédents, un accident vasculaire cérébral ou implant ou utilisation continue d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur.
9. Antécédents connus d'immunodéficience.
10. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent les cancers qui ont subi un traitement potentiellement curatif, par exemple, le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer de la prostate localisé avec un taux d'antigène spécifique de la prostate inférieur à 4,0 ng/mL, le cancer du col de l'utérus in situ sur biopsie ou un cancer squameux. lésion intraépithéliale sur frottis de Papanicolaou et cancer de la thyroïde (sauf anaplasique), cancer du sein in situ et hormonothérapie adjuvante pour cancer du sein > 3 ans après résection chirurgicale à visée curative.
11. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années ; la thérapie de remplacement n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
12. Métastases du système nerveux central non traitées, symptomatiques ou en expansion ou méningite carcinomateuse (y compris les métastases leptoméningées de tumeurs solides).
13. Transplantation allogénique antérieure de tissu/organe solide.
14. Infection active nécessitant un traitement systémique.
15. Infection active connue ou suspectée par le virus du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère.
16. Infection active connue ou suspectée par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C (le test n'est pas requis sauf si suspecté).
17. A reçu un virus vivant/vaccin atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude sur W1D1.
18. A reçu des produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou des facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 30 jours précédant le début du dépistage.
19. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité au nivolumab et/ou à l'un de ses excipients.
20. Toute maladie concomitante non contrôlée, y compris la maladie mentale ou la toxicomanie, qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet incapable de coopérer ou de participer à l'étude.
21. Participation à une autre étude clinique d'une thérapie ou d'un dispositif anticancéreux expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude sur W1D1. La participation à la phase de suivi (ne recevant aucun traitement à l'étude) d'une étude antérieure est autorisée.
22. Nécessite un traitement interdit (c'est-à-dire une pharmacothérapie anticancéreuse non spécifiée dans le protocole, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie) pour le traitement d'une tumeur maligne.
23. A une espérance de vie inférieure à 3 mois et/ou a une maladie évoluant rapidement (par exemple, saignement tumoral, douleur tumorale incontrôlée) de l'avis de l'investigateur traitant.
24. A déjà reçu un traitement CMP-001.
25. Enceinte ou allaitante ou prévoyant de concevoir ou de donner des ovules pendant la durée prévue de l'étude, à partir du moment du consentement jusqu'à au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes.