CMP-001 in combinazione con nivolumab in soggetti con melanoma avanzato

Criterio di inclusione:

I soggetti arruolati nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei.

1. Diagnosi istopatologicamente confermata di melanoma maligno metastatico o non resecabile allo screening.
2. Stato di mutazione BRAF noto; se positivo per la mutazione BRAF V600, deve essere stato precedentemente trattato con un inibitore di BRAF approvato dall'Azienda Sanitaria Locale, con o senza inibitore della protein chinasi mitogeno-attivata. I pazienti con mutazioni BRAF V600 che rifiutano un inibitore BRAF non saranno idonei.

3. Refrattaria al blocco del PD-1 sia in monoterapia che in combinazione con altre terapie, come definito dai seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto un trattamento con un anticorpo bloccante PD-1 approvato dalla Food and Drug Administration per 12 settimane o più.
   2. Avere PD (secondo RECIST v1.1) entro 12 settimane dall'ultima dose di un anticorpo bloccante PD-1, sia in monoterapia che in combinazione con altri agenti.

   L'evidenza di PD confermata deve essere stabilita dalla valutazione dello sperimentatore almeno 4 settimane dopo la data iniziale di PD. La seconda valutazione può fungere da riferimento per questo studio se completata entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. NOTA: nei soggetti con recidiva istologicamente confermata durante o dopo l'anticorpo bloccante PD-1 adiuvante, non è richiesta l'imaging di conferma.

4. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1 e tutte le seguenti:

   1. Almeno 1 lesione accessibile suscettibile di ripetute iniezioni IT.
   2. Una o più lesioni misurabili di almeno 1 cm di diametro che non sono destinate all'iniezione di CMP 001 e che possono essere seguite come lesioni target per RECIST v1.1.
   3. Progressione della malattia documentata in qualsiasi lesione precedentemente irradiata per fungere da lesione target.
5. In grado di fornire tessuto da una biopsia centrale o escissionale (l'aspirato con ago sottile non è sufficiente). È preferibile una biopsia di tessuto fresco (entro 90 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio), ma un campione d'archivio è accettabile se non è stata ricevuta alcuna terapia intermedia. Nota: per i dettagli sul campionamento dei tessuti, fare riferimento al manuale di laboratorio.

6. Funzionalità organica adeguata basata sui valori di laboratorio più recenti entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio alla Settimana 1 Giorno 1 (W1D1):

   1. Funzione del midollo osseo:

      • conta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
      • conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
      • concentrazione di emoglobina ≥ 9 g/dL
      • globuli bianchi ≥ 2000/mm3

   2. Funzionalità epatica:

      • bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: pazienti con malattia di Gilbert bilirubina sierica totale ≤ 3 volte ULN
      • aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 3 volte l'ULN
   3. Lattato deidrogenasi ≤ 2 volte l'ULN
   4. Funzionalità renale: clearance della creatinina stimata (Cockcroft-Gault) o misurata ≥ 30 mL/min.

   5. Coagulazione:

      • Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
      • Tempo di tromboplastina parziale attivata o PTT ≤ 1,5 volte ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
7. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
8. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1 allo screening.
9. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della somministrazione a W1D1 ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dal momento del consenso fino ad almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a seguire le istruzioni dello studio. I soggetti che non sono in grado di fornire il consenso informato scritto per proprio conto non saranno idonei per lo studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che presentano una delle seguenti condizioni non si qualificheranno per l'ingresso nello studio:

1. Melanoma uveale, acrale o della mucosa.
2. - Ricevuta radioterapia (o altra terapia non sistemica) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio su W1D1. I pazienti devono essersi ripresi (ossia, Grado ≤1 o al basale) dalle tossicità correlate alle radiazioni.
3. Trattamento con farmaci complementari (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Fare riferimento alla Sezione 4.4. per terapie proibite.

4. - Ricevute dosi farmacologiche sistemiche di corticosteroidi ≥10 mg/die di prednisone entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio su W1D1.

   1. I soggetti che stanno attualmente ricevendo steroidi a una dose equivalente di prednisone di ≤ 10 mg/die non devono interrompere gli steroidi prima dell'arruolamento.
   2. Sono consentite dosi sostitutive, steroidi topici, oftalmologici e inalatori.
   3. Nei soggetti con insufficienza surrenalica saranno necessari corticosteroidi a dose stressante
5. Storia di eventi avversi immuno-correlati che hanno richiesto l'interruzione permanente dell'anticorpo bloccante PD-1.

6. Non completamente guarito dagli eventi avversi (al grado 1 o inferiore [secondo CTCAE v5.0], ad eccezione di eventi avversi persistenti o sequele, ad es. vitiligine, alopecia, ipotiroidismo, diabete mellito e insufficienza surrenalica e/o ipofisaria) a causa di trattamento precedente.

   NOTA: I soggetti precedentemente trattati con un anticorpo bloccante CTLA-4, i soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi con dosi giornaliere > 5 mg e ≤ 10 mg di prednisone equivalente per 2 settimane e i soggetti con sintomi clinici e/o risultati di laboratorio che suggeriscono il rischio di insufficienza surrenalica devono sottoporsi a test diagnostici per insufficienza surrenalica tramite il laboratorio locale.

7. Polmonite attiva o storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi.
8. Grave malattia cardiaca incontrollata entro 6 mesi dallo screening, inclusi ma non limitati a ipertensione scarsamente controllata, angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association II o superiore), pericardite nei 6 mesi precedenti, accidente cerebrovascolare o uso impiantato o continuo di pacemaker o defibrillatore.
9. Storia nota di immunodeficienza.
10. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono tumori che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa, p. es., carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma prostatico localizzato con livello di antigene prostatico specifico inferiore a 4,0 ng/mL, carcinoma cervicale in situ alla biopsia o carcinoma squamoso lesione intraepiteliale su striscio di Papanicolaou e carcinoma tiroideo (eccetto anaplastico), carcinoma mammario in situ e terapia ormonale adiuvante per carcinoma mammario > 3 anni dalla resezione chirurgica con intento curativo.
11. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni; la terapia sostitutiva non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Metastasi del sistema nervoso centrale non trattate, sintomatiche o in espansione o meningite carcinomatosa (comprese le metastasi leptomeningee da tumori solidi).
13. Precedente trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
14. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Infezione attiva nota o sospetta da virus della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.
16. Infezione attiva nota o sospetta da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C (non è richiesto il test a meno che non si sospetti).
17. - Ricevuto un virus vivo/vaccinazione attenuata entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio su W1D1.
18. Ricevuti emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 30 giorni prima dell'inizio dello screening.
19. Storia di allergia o ipersensibilità a nivolumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
20. Qualsiasi malattia concomitante incontrollata, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, che secondo il parere dello sperimentatore renderebbe il soggetto incapace di collaborare o partecipare allo studio.
21. Partecipazione a un altro studio clinico di una terapia o dispositivo antitumorale sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio su W1D1. È consentita la partecipazione alla fase di follow-up (non ricevendo alcun trattamento in studio) di uno studio precedente.
22. Richiede un trattamento proibito (vale a dire, farmacoterapia antitumorale, intervento chirurgico o radioterapia non specificato dal protocollo) per il trattamento del tumore maligno.
23. Ha un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi e/o ha una malattia in rapida progressione (ad es. sanguinamento tumorale, dolore tumorale incontrollato) secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
24. Ha ricevuto il precedente trattamento CMP-001.
25. Gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o donare ovuli entro la durata prevista dello studio, dal momento del consenso fino ad almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne.