CMP-001 en combinación con nivolumab en sujetos con melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

Los sujetos inscritos en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles.

1. Diagnóstico histopatológicamente confirmado de melanoma maligno que es metastásico o no resecable en la selección.
2. Estado de mutación BRAF conocido; si la mutación BRAF V600 es positiva, debe haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF aprobado por la autoridad sanitaria local, con o sin inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno. Los pacientes con mutaciones BRAF V600 que rechacen un inhibidor de BRAF no serán elegibles.

3. Refractario al bloqueo de PD-1 ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias, según lo definido por los siguientes criterios:

   1. Recibió tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos durante 12 semanas o más.
   2. Tiene EP (según RECIST v1.1) dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de un anticuerpo bloqueador de PD-1, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes.

   La evidencia de PD confirmada debe establecerse mediante la evaluación del investigador al menos 4 semanas después de la fecha inicial de PD. La segunda evaluación puede servir como línea de base para este estudio si se completa dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: en sujetos con recurrencia confirmada histológicamente durante o después del anticuerpo bloqueador de PD-1 adyuvante, no se requieren imágenes de confirmación.

4. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1 y todo lo siguiente:

   1. Al menos 1 lesión accesible susceptible de inyección IT repetida.
   2. Una o más lesiones medibles de al menos 1 cm de diámetro que no están destinadas a la inyección de CMP 001 y pueden seguirse como lesiones diana según RECIST v1.1.
   3. Progresión documentada de la enfermedad en cualquier lesión que se haya irradiado previamente para que sirva como lesión diana.
5. Capaz de proporcionar tejido a partir de una biopsia central o por escisión (la aspiración con aguja fina no es suficiente). Se prefiere una biopsia de tejido fresco (dentro de los 90 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio), pero se acepta una muestra de archivo si no se recibió una terapia intermedia. Nota: Para obtener detalles sobre el muestreo de tejidos, consulte el manual de laboratorio.

6. Función adecuada de los órganos basada en los valores de laboratorio más recientes dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en el día 1 de la semana 1 (S1D1):

   1. Función de la médula ósea:

      • recuento de neutrófilos ≥ 1500/mm3
      • recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
      • concentración de hemoglobina ≥ 9 g/dL
      • glóbulos blancos ≥ 2000/mm3

   2. Función del hígado:

      • bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) con la siguiente excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert bilirrubina sérica total ≤ 3 veces el LSN
      • aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 3 veces el ULN
   3. Lactato deshidrogenasa ≤ 2 veces el LSN
   4. Función renal: aclaramiento de creatinina estimado (Cockcroft-Gault) o medido ≥ 30 ml/min.

   5. Coagulación:

      • Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
      • Tiempo de tromboplastina parcial activada o PTT ≤ 1,5 veces el ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
7. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1 en la selección.
9. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de recibir la dosis de W1D1 y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento del consentimiento hasta al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y seguir las instrucciones del estudio. Los sujetos que no puedan proporcionar su consentimiento informado por escrito en su propio nombre no serán elegibles para el estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que presenten cualquiera de los siguientes no calificarán para ingresar al estudio:

1. Melanoma uveal, acral o mucoso.
2. Recibió radioterapia (u otra terapia no sistémica) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en W1D1. Los pacientes deberían haberse recuperado (es decir, Grado ≤1 o al inicio) de las toxicidades relacionadas con la radiación.
3. Tratamiento con medicamentos complementarios (p. ej., suplementos de hierbas o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 4.4. por terapias prohibidas.

4. Recibió dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides ≥10 mg/día de prednisona dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en W1D1.

   1. Los sujetos que actualmente reciben esteroides en una dosis equivalente a prednisona de ≤ 10 mg/día no necesitan suspender los esteroides antes de la inscripción.
   2. Se permiten dosis de reemplazo, esteroides tópicos, oftalmológicos e inhalatorios.
   3. Se requerirán corticosteroides en dosis de estrés en sujetos con insuficiencia suprarrenal
5. Antecedentes de EA relacionados con el sistema inmunitario que requirieron la interrupción permanente del anticuerpo bloqueador de PD-1.

6. No se recuperó por completo de los EA (hasta Grado 1 o menos [según CTCAE v5.0], con la excepción de eventos adversos persistentes o secuelas, por ejemplo, vitíligo, alopecia, hipotiroidismo, diabetes mellitus e insuficiencia suprarrenal y/o pituitaria) debido a tratamiento previo.

   NOTA: Los sujetos tratados previamente con un anticuerpo bloqueador de CTLA-4, los sujetos que reciben corticosteroides con dosis diarias > 5 mg y ≤ 10 mg de prednisona equivalente durante 2 semanas, y los sujetos con síntomas clínicos y/o hallazgos de laboratorio que sugieran riesgo de insuficiencia suprarrenal deben someterse a pruebas de diagnóstico de insuficiencia suprarrenal a través del laboratorio local.

7. Neumonitis activa o antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides.
8. Enfermedad cardíaca grave no controlada dentro de los 6 meses posteriores a la selección, que incluye, entre otros, hipertensión mal controlada, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II o superior de la New York Heart Association), pericarditis dentro de los 6 meses anteriores, accidente cerebrovascular o implante o uso continuo de un marcapasos o desfibrilador.
9. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia.
10. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requirió tratamiento activo en los últimos 3 años. Las excepciones incluyen los cánceres que se han sometido a una terapia potencialmente curativa, por ejemplo, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado con un nivel de antígeno prostático específico por debajo de 4,0 ng/mL, cáncer de cuello uterino in situ en una biopsia o un cáncer escamoso. lesión intraepitelial en el frotis de Papanicolaou y cáncer de tiroides (excepto anaplásico), cáncer de mama in situ y terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama > 3 años después de la resección quirúrgica con intención curativa.
11. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años; la terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12. Metástasis del sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa (incluidas las metástasis leptomeníngeas de tumores sólidos) no tratadas, sintomáticas o que aumentan de tamaño.
13. Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido.
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
15. Infección activa conocida o sospechada por el virus del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo.
16. Infección activa conocida o sospechada por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C (no se requieren pruebas a menos que se sospeche).
17. Recibió una vacuna con virus vivo/atenuado dentro de los 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio en W1D1.
18. Recibió hemoderivados (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o factores estimulantes de colonias (incluido factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de los 30 días anteriores al inicio de la selección.
19. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a nivolumab y/o a alguno de sus excipientes.
20. Cualquier enfermedad no controlada concurrente, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que en opinión del investigador haría que el sujeto no pudiera cooperar o participar en el estudio.
21. Participación en otro estudio clínico de una terapia o dispositivo contra el cáncer en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en W1D1. Se permite la participación en la fase de seguimiento (sin recibir tratamiento del estudio) de un estudio anterior.
22. Requiere tratamiento prohibido (es decir, farmacoterapia, cirugía o radioterapia anticancerígenos no especificados en el protocolo) para el tratamiento de tumores malignos.
23. Tiene una expectativa de vida de menos de 3 meses y/o tiene una enfermedad que progresa rápidamente (p. ej., sangrado tumoral, dolor tumoral no controlado) en opinión del Investigador tratante.
24. Recibió tratamiento previo CMP-001.
25. Embarazadas o amamantando o esperando concebir o donar óvulos dentro de la duración proyectada del estudio, desde el momento del consentimiento hasta al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres.