CMP-001 em combinação com nivolumab em indivíduos com melanoma avançado

Critério de inclusão:

Os indivíduos inscritos no estudo devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis.

1. Diagnóstico histopatologicamente confirmado de melanoma maligno que é metastático ou irressecável na triagem.
2. Status de mutação BRAF conhecido; se a mutação BRAF V600 for positiva, deve ter feito tratamento prévio com um inibidor de BRAF aprovado pela Autoridade de Saúde local, com ou sem inibidor de proteína quinase ativado por mitógeno. Pacientes com mutações BRAF V600 que recusam um inibidor de BRAF não serão elegíveis.

3. Refratário ao bloqueio de PD-1 como monoterapia ou em combinação com outras terapias, conforme definido pelos seguintes critérios:

   1. Recebeu tratamento com um anticorpo bloqueador de PD-1 aprovado pela Food and Drug Administration por 12 semanas ou mais.
   2. Ter DP (de acordo com RECIST v1.1) dentro de 12 semanas após a última dose de um anticorpo bloqueador de PD-1, como monoterapia ou em combinação com outros agentes.

   A evidência de DP confirmada deve ser estabelecida pela avaliação do investigador pelo menos 4 semanas após a data inicial da DP. A segunda avaliação pode servir como linha de base para este estudo se concluída dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: em indivíduos com recorrência confirmada histologicamente em ou após o anticorpo bloqueador de PD-1 adjuvante, a imagem de confirmação não é necessária.

4. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1 e todos os itens a seguir:

   1. Pelo menos 1 lesão acessível passível de injeção IT repetida.
   2. Uma ou mais lesões mensuráveis ​​de pelo menos 1 cm de diâmetro que não se destinam à injeção de CMP 001 e podem ser seguidas como lesões alvo de acordo com RECIST v1.1.
   3. Progressão da doença documentada em qualquer lesão que tenha sido previamente irradiada para servir como lesão-alvo.
5. Capaz de fornecer tecido de um núcleo ou biópsia excisional (o aspirado com agulha fina não é suficiente). Uma biópsia de tecido fresco (dentro de 90 dias antes do início do tratamento do estudo) é preferida, mas uma amostra de arquivo é aceitável se nenhuma terapia interveniente foi recebida. Nota: Para obter detalhes sobre amostras de tecido, consulte o manual do laboratório.

6. Função adequada do órgão com base nos valores laboratoriais mais recentes dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo na Semana 1 Dia 1 (S1D1):

   1. Função da medula óssea:

      • contagem de neutrófilos ≥ 1500/mm3
      • contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
      • concentração de hemoglobina ≥ 9 g/dL
      • glóbulos brancos ≥ 2000/mm3

   2. Função do fígado:

      • bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção: pacientes com Doença de Gilbert bilirrubina sérica total ≤ 3 vezes o LSN
      • aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 3 vezes o LSN
   3. Lactato desidrogenase ≤ 2 vezes o LSN
   4. Função renal: depuração de creatinina estimada (Cockcroft-Gault) ou medida ≥ 30 mL/min.

   5. Coagulação:

      • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
      • Tempo de tromboplastina parcial ativada ou PTT ≤ 1,5 vezes LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
7. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
8. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1 na Triagem.
9. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico negativo antes da dosagem em W1D1 e estar dispostas a usar um método adequado de contracepção desde o momento do consentimento até pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
11. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e seguir as instruções do estudo. Indivíduos incapazes de fornecer consentimento informado por escrito em seu próprio nome não serão elegíveis para o estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que apresentarem qualquer um dos seguintes não se qualificarão para entrar no estudo:

1. Melanoma uveal, acral ou mucoso.
2. Recebeu radioterapia (ou outra terapia não sistêmica) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo em W1D1. Os pacientes devem ter se recuperado (ou seja, Grau ≤1 ou na linha de base) de toxicidades relacionadas à radiação.
3. Tratamento com medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Consulte a Seção 4.4. para terapias proibidas.

4. Recebeu doses farmacológicas sistêmicas de corticosteroides ≥10 mg/dia de prednisona 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo em W1D1.

   1. Indivíduos que estão atualmente recebendo esteróides em uma dose equivalente à prednisona de ≤ 10 mg/dia não precisam descontinuar os esteróides antes da inscrição.
   2. Doses de reposição, esteroides tópicos, oftalmológicos e inalatórios são permitidos.
   3. Corticosteróides em dose de estresse serão necessários em indivíduos com insuficiência adrenal
5. Histórico de EA relacionado ao sistema imunológico que exigiu a descontinuação permanente do anticorpo bloqueador de PD-1.

6. Não totalmente recuperado de EAs (para Grau 1 ou menos [por CTCAE v5.0], com exceção de eventos adversos persistentes ou sequelas, por exemplo, vitiligo, alopecia, hipotireoidismo, diabetes mellitus e insuficiência adrenal e/ou pituitária) devido a tratamento prévio.

   NOTA: Indivíduos previamente tratados com um anticorpo bloqueador de CTLA-4, indivíduos recebendo corticosteroides com doses diárias > 5 mg e ≤ 10 mg de prednisona equivalente por 2 semanas e indivíduos com sintomas clínicos e/ou achados laboratoriais sugerindo risco de insuficiência adrenal devem submeter-se a testes de diagnóstico para insuficiência adrenal via laboratório local.

7. Pneumonite ativa ou história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides.
8. Doença cardíaca grave não controlada dentro de 6 meses após a triagem, incluindo, entre outros, hipertensão mal controlada, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classe II ou superior), pericardite nos últimos 6 meses, acidente vascular cerebral ou implante ou uso contínuo de marca-passo ou desfibrilador.
9. História conhecida de imunodeficiência.
10. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 3 anos. As exceções incluem cânceres que foram submetidos a terapia potencialmente curativa, por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de próstata localizado com nível de antígeno específico da próstata abaixo de 4,0 ng/mL, câncer cervical in situ em biópsia ou tumor escamoso lesão intraepitelial no esfregaço de Papanicolaou e câncer de tireoide (exceto anaplásico), câncer de mama in situ e terapia hormonal adjuvante para câncer de mama > 3 anos da ressecção cirúrgica com intenção curativa.
11. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos; terapia de reposição não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Metástases do sistema nervoso central não tratadas, sintomáticas ou em expansão ou meningite carcinomatosa (incluindo metástases leptomeníngeas de tumores sólidos).
13. Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido.
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Infecção ativa conhecida ou suspeita com o vírus coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave.
16. Infecção ativa conhecida ou suspeita com o vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C (o teste não é necessário, a menos que haja suspeita).
17. Recebeu um vírus vivo/vacinação atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo em W1D1.
18. Produtos sanguíneos recebidos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de granulócitos/macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 30 dias antes do início da triagem.
19. História de alergia ou hipersensibilidade ao nivolumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
20. Qualquer doença concomitante não controlada, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, que na opinião do Investigador tornaria o sujeito incapaz de cooperar ou participar do estudo.
21. Participação em outro estudo clínico de uma terapia anticâncer em investigação ou dispositivo dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo em W1D1. A participação na fase de acompanhamento (sem receber tratamento do estudo) de um estudo anterior é permitida.
22. Requer tratamento proibido (ou seja, farmacoterapia anticancerígena não especificada pelo protocolo, cirurgia ou radioterapia) para tratamento de tumor maligno.
23. Tem uma expectativa de vida de menos de 3 meses e/ou tem uma doença que progride rapidamente (por exemplo, sangramento tumoral, dor tumoral descontrolada) na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
24. Recebeu tratamento anterior com CMP-001.
25. Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou doar óvulos dentro da duração projetada do estudo, desde o momento do consentimento até pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo para mulheres.